Rak jeter
Rak jeter je trenutno peti najpogostejši vzrok smrti zaradi raka na svetu. Trenutno zdravilo prve izbire za sistemsko zdravljenje je v glavnem sorafenib, vendar običajno podaljša celotno preživetje le na 3 mesece in ima resne stranske učinke.
Leta 2010 je bila imunoterapija prvič uspešna pri melanomu. Od takrat cilja na imunosupresivno molekulo PD-1, programirani celični smrtni ligand 1 (PD-L1) in citotoksični antigen 4, povezan z limfociti T (CTLA -4). skozi trdnjavo različnih trdnih tumorjev in prinaša ogromne koristi za preživetje bolnikom z napredovalim rakom, vključno s hepatocelularnim karcinomom.
Na primer, podatki iz zaviralcev imunske kontrolne točke stopnje I / II naprednega hepatocelularnega karcinoma kažejo, da je trajna stopnja objektivnega odziva pri prvi in drugi liniji približno 20%. V teku so tudi klinične študije anti-PD-1 / anti-PD-L1 v kombinaciji z drugimi molekulami kontrolnih točk. Poleg zaviralcev imunske kontrolne točke so v študije faze I / II vstopile tudi druge strategije za uporabo imunskega sistema, vključno z zdravljenjem NK celičnih celic CAR-T in peptidnimi cepivi proti antigenom hepatocelularnega karcinoma. Spodaj bomo sistematično opravljali pregled za vse.
Zaviralec imunske kontrolne točke
PD-1 in PD-L1 / PD-L2
Imunske kontrolne točke so molekule površine T celic, ki lahko zavirajo ali stimulirajo imunski sistem. Pomembno je, da so odgovorni za vzdrževanje lastne tolerance in preprečevanje nepotrebnih ali pretiranih imunskih odzivov.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced raka na jetrih ki so odporni na NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the imunoterapija drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Trenutno poteka več kliničnih preskušanj druge imunoterapije proti PD-1 / anti-PD-L1. (Keynote-240, NCT02702401 in Keynote-394, NCT03062358) sta dve klinični preskušanji faze III, ki keytrudo primerjajo kot drugo vrsto zdravljenja za napredne bolnike s HCC s placebom.
Poleg tega se trenutno za oceno stopnje odziva na zdravljenje v drugi vrsti ocenjuje več novih zaviralcev imunske kontrolne točke Tislelizumab (anti-PD-1), kamrelizumab (anti-PD-1) in durvalumab (anti-PD-L1).
CTLA-4
CTLA-4 je homolog CD28, izražen na aktiviranih T celicah. Zavira aktivacijo T celic, tako da tekmuje za CD7 svojega liganda B1-28, ki oddaja imunostimulacijski signal in nato T celicam oddaja zaviralni signal.
tremelimumab (tisimumab) je edino protitelo proti CTLA-4, preizkušeno kot monoterapija ali kombinirano zdravljenje pri zdravljenju napredovale HCC. Majhno pilotsko klinično preskušanje 20 bolnikov z viremijo s HCC, povezanim z virusom hepatitisa C (HCV), je pokazalo, da je bila ne le delna stopnja odziva protitumorske aktivnosti 17.6%, ampak tudi protivirusno aktivnost in pomembno virusno obremenitev.
Druge zaviralne in imunske kontrolne točke
Poleg PD-1 / PD-L1 in CTLA-4 obstajajo še drugi zaviralni receptorji, med drugim imunoglobulin T celic mucin 3 (TIM-3) in gen za aktivacijo limfocitov 3 (LAG-3). Preskusi, ki kombinirajo terapijo proti PD-1 / anti-PD-L1, z zdravili, usmerjenimi na TIM-3 (NCT03099109) in LAG-3 (NCT03005782 in NCT01968109), že potekajo.
Kombinirana strategija imunoterapije za napredovali rak jeter
Čeprav je stopnja odziva zdravljenja z enim zdravilom z zaviralci imunske kontrolne točke precej presegla stopnjo odziva sorafeniba, vendar je na splošno še vedno zelo nizka (<20%). Zato v kliniki še naprej raziskujemo strategije za povečanje odziva bolnika. Na primer kombinacija zaviralcev imunske kontrolne točke z drugimi zaviralci kontrolnih točk, zaviralcev kinaz majhnih molekul, drugih sistemskih in lokalnih načinov zdravljenja.
Preskušanje kombinacije devarumaba (durvalumab) in temlimumaba (tremelimumab) faze I / II za napredovali rak jeter je pokazalo 20-odstotno stopnjo odziva brez resnih neželenih učinkov. Trenutno se zaposluje študija III. Faze (NCT03298451) te kombinacije za prvo linijo zdravljenja.
Raziskuje se tudi sinergija med zaviralci imunskih kontrolnih točk in lokalnimi terapijami (vključno z ablacijo, radioterapijo in transarterijsko kemoembolizacijo (TACE)). Tumorji z nizko mutacijsko obremenitvijo in manj novih antigenov so na splošno manj imunogeni in nimajo/nizkega odziva (ali primarne odpornosti) na inhibitorje kontrolnih točk. Lokalno zdravljenje in radioterapija povzročita vnetje in proizvajata nove antigene, ki se sproščajo v krvni obtok. Zato se pričakuje, da bo kombinacija zaviralcev kontrolnih točk in lokalne območne terapije povečala občutljivost na zaviralce kontrolnih točk.
V predhodni študiji 32 bolnikov so temlimumab (tremelimumab) uporabljali v kombinaciji z radiofrekvenčno ablacijo ali TACE. Delne reakcije opazimo pri do 25% bolnikov.
Medicinski oddelek Global Oncologist Network v spodnji tabeli za vašo referenco navaja trenutna klinična preskušanja monoterapije in kombiniranega zdravljenja z zaviralci kontrolne točke imunoterapije. Tisti, ki želijo sodelovati, lahko za predhodno oceno pokličejo zdravstveni oddelek.
Terapija imunskih celic
TERAPIJA CAR-T CELL
Celice T, oblikovane s himernimi antigenskimi receptorji (CAR), pridobijo sposobnost prepoznavanja določenih antigenov, kar omogoča specifičnim celicam (vključno tumor celice), ki jih je treba ciljati. Terapija na osnovi CAR-T je uspešno zdravila CD19-pozitivne hematološke malignome, kar je utrlo pot njeni uporabi pri solidnih tumorjih. Pri HCC se Glypican-3 (GPC3) najpogosteje uporablja kot tarča za terapijo CAR-T in ima pomembno protitumorsko aktivnost in vitro in in vivo. Drugič, alfa-fetoprotein (AFP), ki je običajno čezmerno izražen pri HCC, se prav tako uporablja kot tarča in ima močan protitumorski odziv. Trenutno obstaja vsaj 10 kliničnih preskušanj faze I/II (skoraj vsa izvedena na Kitajskem) za preučevanje uporabe celic CAR-T pri napredovalem HCC.
NK celična terapija
NK (naravna celica ubijalka, NK) je imunska celica z najmočnejšim učinkom proti raku. Najmočnejše mesto je, da lahko neposredno in hitro tujek (virusne in bakterijske okužbe) tujec brez postopka predstavitve antigena in brez poročanja drugih ljudi. Celice, rakave celice, starejše celice itd.)
NK celice, tako kot "Molecular Patrol", nadzirajo krvni obtok. Ko najdejo tuje celice ali mutirane celice, ki so izgubile svojo samoidentifikacijo (imenovano MHC), receptor NK celice takoj pošlje signal in odhiti do ciljne celične membrane. Se pravi, da morajo biti celice NK na prvi črti bitke. Vanj sprosti strupene delce, hitro raztopi ciljne celice in povzroči, da rakave celice odmrejo v 5 minutah.
Treba je opozoriti, da so NK celice kot osrednji del imunskega sistema najcenejše prirojene imunske celice v človeškem telesu, vendar so v človeški periferni krvi zelo redke in predstavljajo le 5% -10% limfocitov. Celice predstavljajo 30-50% limfocitov v jetrih človeških jeter. V primerjavi s kroženimi NK celicami imajo NK celice v jetrih edinstvene fenotipske značilnosti in funkcionalne značilnosti, ki kažejo večjo citotoksičnost za tumorske celice. Med pojavom raka na jetrih se zmanjša delež NK celic in funkcija proizvodnje citokinov (interferon-γ) ter citotoksična aktivnost. Zato vključujejo terapije, ki ponovno aktivirajo NK celice in jih uporabljajo za napad na tumorje
ude kemoimunoterapija in posvojna presaditev NK celic. Trenutno obstaja 7 kliničnih preskušanj faze I / II, ki preučujejo imunoterapijo na osnovi NK celic pri bolnikih s HCC, večina pa jih sprejme posvojitveni prenos avtolognih ali alogenskih NK celic.
Peptidno cepivo
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Preliminarna študija I. faze na 33 bolnikih z napredovalim HCC z uporabo peptidnega cepiva GPC3 je pokazala, da je cepivo dobro prenašalo, 1 bolnik je imel delno remisijo (3%) in 19 bolnikov je imelo stabilno bolezen po 2 mesecih (58%). Devetdeset odstotkov bolnikov je po indukciji s specifičnim cepivom GPC3 razvilo citotoksični odziv limfocitov T, ki je bil povezan s celotnim preživetjem. Trenutno se še naprej preučuje kombinirana uporaba peptidnega cepiva GPC3 in drugih terapij.
Besede za bolnike z jetrnim rakom
Vstopili smo v novo obdobje zdravljenja hepatocelularnega karcinoma, v katerem bodo strategije, ki temeljijo na zaviralcih imunskih kontrolnih točk, kmalu postale osnova, bodisi kot monoterapija bodisi v kombinaciji z drugimi zaviralci kontrolnih točk in zaviralci kinaz. Poleg tega so nove raziskave in razvoj imunoterapije prinesle več upanja in možnosti zdravljenja za napredne bolnike. Ker je kliničnih preskušanj preveč, jih v tem članku ni mogoče predstaviti enega za drugim.
