Imunoterapija uporablja zdravila, ki pomagajo lastnemu imunskemu sistemu telesa bolje prepoznati in uničiti rakave celice. Imunoterapijo lahko uporabljamo za zdravljenje bolnikov z napredovalim kolorektalnim rakom.
Zaviralec imunske kontrolne točke
Pomemben del imunskega sistema je njegova sposobnost, da se zaščiti pred napadi na normalne telesne celice. Za to uporablja beljakovine "kontrolne točke" na imunskih celicah, ki delujejo kot stikala, ki jih je treba vklopiti (ali izklopiti) za zagon imunskega odziva.
Celice raka včasih uporabljajo te kontrolne točke, da preprečijo, da bi jih imunski sistem napadel. Vendar imajo zdravila, usmerjena na te kontrolne točke, velike možnosti kot metode zdravljenja raka.
Zdravila, imenovana zaviralci kontrolnih točk, se lahko uporabljajo pri ljudeh, pri katerih so celice raka debelega črevesa in danke pozitivne na specifične genske spremembe, kot so visoke stopnje nestabilnosti mikrosatelita (MSI-H) ali genetske spremembe pri eni od vrst popravkov neusklajenosti (MMR).
Ta zdravila se uporabljajo pri ljudeh, pri katerih rak po kemoterapiji še vedno raste. Uporabljajo se lahko tudi za zdravljenje ljudi, pri katerih raka ni mogoče kirurško odstraniti, se po zdravljenju ponovi (recidiv) ali se je razširil na druge dele telesa (metastaze).
Odobrena zdravila za imunoterapijo
Odobren zaviralec PD-1
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) in nivolumab (Nivolumab, Opdivo) sta zdravili, ki ciljata na PD-1, beljakovino na celicah imunskega sistema, imenovano T celice, ki običajno pomaga preprečiti tem celicam napad na druge celice v telesu. Z blokiranjem PD-1 lahko ta zdravila povečajo imunski odziv na rakave celice.
24. maja 2017 je ameriška agencija FDA odobrila zaviralec PD-1 pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) za zdravljenje bolnikov s solidnimi tumorji z mikrosatelitsko zelo nestabilnimi (MSI-H)/napačnimi popravki napak (dMMR). Vrste tumorjev zajemajo 15 različne maligne tumorje, vključno s kolorektalnim rakom, drobnoceličnim pljučnim rakom in rakom materničnega vratu.
Ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) je 2. avgusta 2017 odobrila nivolumab (Navumab, Opdivo) za zdravljenje fluorouracila, oksaliplatina in irinotekana. Mikrosatelit z zelo nestabilnim (MSI-H) zdravljenjem metastatskega raka debelega črevesa in danke pri odraslih ali otrocih (starih ≥ 12 let) ali pomanjkljivosti pri popravilu (dMMR).
Odobren zaviralec CTLA-4
Ipilimumab (Yervoy) je drugo zdravilo, ki lahko izboljša imunski odziv. Ni ga mogoče uporabiti samostojno. Kombinirati ga je treba z nivolumabom, ki blokira CTLA-4, ki je še en protein na celicah T.
Uspešen primer MSI-High (MSI-High) mCRC je skupna uporaba nivolumaba in ipilimumaba, kar je bilo ocenjeno v študiji II. Faze CheckMate142. Kombinirano zdravljenje je pokazalo ORR (stopnja objektivnega odziva) 49%, 5 od 119 bolnikov pa je imelo CR (popoln odziv) in 53 PR (delni odziv). Večina bolnikov (n = 82) je že prej prejemala fluorouracil, oksaliplatin in irinotekan. Pri teh bolnikih je bila ORR 46%, 3 CR in 35 PR.
Po podatkih CheckMate-142 je FDA odobrila kombinacijo (Nivolumab + Ipilimumab) za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 12 let ali več, vključno z bolniki z mCRC z MSI-H ali napako pri popravilu (dMMR). Ti bolniki so napredovali po zdravljenju s fluorouracilom, oksaliplatinom in irinotekanom.
Interpretacija uporabe MSI / dMMR v kolorektalni terapiji
MSI se nanaša na izgubo neskladnih genov za popravilo, ki je posledica metilacije DNA ali genskih mutacij, kar ima za posledico spremembe v dolžini zaporedja mikrosatelitskih ponovitev. Študija je pokazala, da je MSI-H pomemben biomarker za tumorje, primerne za imunoterapijo.
MSI je nestabilnost mikrosatelitov, MMR (popravilo neusklajenosti) se nanaša na funkcijo popravljanja neskladnosti genov. Gen za popravilo človeškega neskladja (gen MMR) lahko po transkripciji in prevajanju izrazi ustrezen protein za popravilo neusklajenosti. Če lahko izguba izražanja katerega koli proteina MMR povzroči napake v celični funkciji popravljanja neusklajenosti, osnovna neusklajenost v procesu replikacije DNA izgubi funkcijo popravljanja vodi do kopičenja, kar povzroči nestabilnost mikrosatelita (MSI). Približno 15% raka debelega črevesa in danke povzroča pot MSI.
PCR lahko uporabimo za odkrivanje dolžine mikrosatelitskih mest (mikrosateliti so tandemske ponovitve kratkih zaporedij DNA v genomu evkariontov) v DNK tumorskih celic in jih nato primerjamo z ustreznimi normalnimi DNA celic. S popularizacijo in uporabo NGS (Sekvenciranje druge generacije) lahko poleg tradicionalne imunohistokemije in PCR zaznavanja na platformi NGS zaznamo tudi stanje mikrosatelita. Za razumevanje avtoritativnih institucij za gensko testiranje NGS doma in v tujini se obrnite na 400-626-9916.
Poleg tega se tumorski vzorci (vključno s kirurškimi in punkcijskimi) lahko uporabljajo tudi za imunohistokemično odkrivanje štirih neusklajenih genov, vključno z: MLH1, MSH2, MSH6 in PMS2. Dokler kateri od teh štirih beljakovin manjka, tumor pripada dMMR, kar je napaka v funkciji popravljanja neusklajenosti. Če so vsi štirje proteini pozitivno izraženi in je tumor pMMR, je funkcija popravljanja neusklajenosti končana.
Genetsko testiranje Analiza MSI poročila
Naslednja slika prikazuje pacienta iz Global Oncologist Network, za katerega je bilo ugotovljeno, da ima MSI-H po MSI testiranju s strani domačega podjetja za genetsko testiranje (400-626-9916). Ta bolnik ima veliko srečo in je primeren za imunoterapijo.
Drugega bolnika v Globalni mreži onkologov je pozitivno testiral ameriški gen Keruis (400-626-9916), vsi štirje proteini pa pozitivni (pozitivni), kar pomeni, da je bil bolnik pMMR in ni bil primeren za zgoraj odobreno imunoterapijo. .
Razlago končnih rezultatov preskusa lahko razdelimo na MSS (mikrosatelitska stabilnost), MSI-L (mikrosatelitska nizka nestabilnost) in MSI-H (mikrosatelitska visoka nestabilnost). Na splošno je dMMR enakovreden MSI-H, pMMR pa MSS in MSI-L.
Previdnostni ukrepi za uporabo zaviralcev PD-1
- Ta zdravila se dajejo v obliki intravenskih (IV) infuzij vsaka 2 ali 3 tedne.
- Neželeni učinki teh zdravil vključujejo utrujenost, kašelj, slabost, srbenje, izpuščaj, izgubo apetita, zaprtje, bolečine v sklepih in drisko.
- Drugi resnejši neželeni učinki se pojavijo manj pogosto. Občasno lahko imunski sistem napade druge dele, kar lahko povzroči resne ali življenjsko nevarne težave v pljučih, črevesju, jetrih, žlezah, ledvicah ali drugih organih, ki proizvajajo hormone.
- Med infundiranjem je treba pacientovo fizično stanje spremljati sproti.
Previdnostni ukrepi proti zdravilu Ipilimumab
- To zdravilo se uporablja z nivolumabom (Opdivo) za zdravljenje kolorektalnega raka, vendar ga ni mogoče uporabiti samostojno. Daje se z intravensko (IV) infuzijo, običajno vsake 3 tedne v 4 ciklih zdravljenja.
- Najpogostejši neželeni učinki tega zdravila vključujejo utrujenost, drisko, izpuščaj in srbenje.
- Zdi se, da so pri uporabi tega zdravila resnejši neželeni učinki pogostejši kot pri uporabi zaviralcev PD-1. Tako kot zaviralci PD-1 lahko tudi to zdravilo povzroči, da imunski sistem napada druge dele telesa, kar lahko povzroči resne težave s črevesjem, jetri, žlezami, ki proizvajajo hormone, živci, kožo, očmi ali drugimi organi. Pri nekaterih ljudeh so ti neželeni učinki lahko življenjsko nevarni.
- Med infundiranjem je treba pacientovo fizično stanje spremljati sproti.
Kako izbrati zdravila za imunoterapijo pri raku debelega črevesa in danke?
Ameriški strokovnjak za kolorektalni rak dr. Chiorean je dejal: „Pembrolizumab ali nivolumab sta bolj prednostna za bolnike z MSI-H. Nivolumab v kombinaciji z ipilimumabom (zaviralcem CTLA-4) se redko uporablja. Mislim, da je razlika i
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
