Tukaj želite izvedeti, kaj storiti glede odpornosti zdravil, usmerjenih proti nedrobnoceličnemu pljučnemu raku
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced nedrobnocelični pljučni rak in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Zakaj je ciljno zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka odporno?
Ciljno odpornost na zdravila običajno delimo na primarno in sekundarno odpornost.
1. Primarna odpornost na zdravila: se nanaša na pacientove lastne ciljne mutacije EGFR, vendar zaradi naravne prisotnosti mutacij genov KRAS tablete gefitiniba in erlotinib hidroklorida in druga ciljno usmerjena zdravila niso učinkovite.
2. Sekundarna odpornost na zdravila: Med tarčnim zdravljenjem z zdravili, ker zdravila še naprej zavirajo tarčno signalno pot, tumor proizvaja druge genske mutacije, da bi se izognil zdravilu, zavira terapevtski učinek tarčnega zdravila na tarčo EGFR, kar vodi do odpornosti na zdravila. Učinkovit čas zdravljenja je običajno več kot 3 mesece.
2. Mehanizem odpornosti na zdravila za ciljno zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka
There are currently three specific mechanisms for non-small cell pljučni rak drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Kako presoditi, ali imajo bolniki z nedrobnoceličnim pljučnim rakom odpornost na zdravila?
1. Običajno, kadar je zdravilo odporno, ciljno zdravilo ne more nadzorovati rasti tumorja, kar bo povzročilo, da tumor raste ali metastazira daleč stran. V tem času bo bolnik imel določene simptome, na primer brez kašlja, vendar je pred kratkim začel kašljati ali po možganskih metastazah. Bolnik bo imel vrtoglavico, glavobol, bruhanje brez vzroka, bolniki z metastazami v kosteh pa bodo imeli bolečino, stiskanje živcev drugi simptomi. V tem času mora biti pacient pozoren.
2. Pri bolnikih, pri katerih se lahko razvije odpornost na zdravila, je najboljši način, da se redno odpravijo v bolnišnico. Ugotovite, ali je ciljno zdravilo odporno s pomočjo tumorskih markerjev in slikovnega pregleda.
4. Ko bolnik razvije odpornost na zdravila, zdravnik običajno priporoči drugo biopsijo, kaj to pomeni
Na splošno bi morali vsi bolniki s pljučnim rakom, ki jemljejo zdravila EGFR-TRI in imajo napredovanje bolezni, opraviti drugo biopsijo.
1. Ponovno očistite patološko diagnozo, da ugotovite, ali gre za nov primarni rak ali ponovitev raka.
2. Izvedite drugi genetski test, da ugotovite, ali gre za ponovno odpornost na zdravila, ki jo povzroča mutacija gena, in ugotovite, ali obstaja nov ciljni načrt zdravljenja.
Druga biopsija lahko takoj zazna napredovanje bolezni, razkrije mehanizme odpornosti na zdravila in oblikuje ustrezne nadaljnje načrte zdravljenja. Druga biopsija je v glavnem razdeljena na biopsijo tkiva in tekočo biopsijo. Biopsija tkiva se v glavnem deli na biopsijo torakotomije, biopsijo bronhoskopije in perkutano biopsijo pljuč. Za bolnike, ki ne morejo dobiti tumorskega tkiva, lahko izberejo tekočo biopsijo, ki temelji na tehnologiji sekvenciranja genov NGS za pridobitev nadaljnjih možnosti zdravljenja.
5. Kaj naj storim, če se odpornost na zdravila pojavi po prvi generaciji TKI usmerjenega zdravljenja nedrobnoceličnega pljučnega raka?
Prva generacija EGFR-TKI vključuje gefitinib, erlotinib in ikotinib.
V skladu s smernicami NCCN je testiranje mutacije T790M najprej priporočljivo po prvi generaciji odpornosti na EGFR-TKI. Sprejemajo se različne strategije glede na to, ali ima bolnik simptome, ali obstajajo metastaze v možganih, ali je lokalno napredovanje ali večkratno napredovanje.
1. Za bolnike s pozitivnim T790M: prvo priporočilo je zdravljenje z Osimertinibom, nadaljevanje zdravljenja s TKI za bolnike s počasnim napredovanjem in lokalno zdravljenje za bolnike z lokalnim napredovanjem, vključno z radioterapijo za možganske metastaze, lokalno radioterapijo za posamezno lezijo Za jemanje kemoterapije za bolnike z obsežnim napredovanjem.
2. Za T790M negativne bolnike: lahko se da kemoterapija, oz imunoterapija lahko izberemo na podlagi izražanja pacienta PD-L1.
3. Za bolnike, ki so po odpornosti na zdravila asimptomatski: lokalno zdravljenje se lahko sprejme ali nadaljuje za generacijo TKI. Pri bolnikih z samo metastazami v možganih je mogoče razmisliti o lokalnem zdravljenju in še naprej uporabljati prvo generacijo EGFR-TKI.
6. Kako dolgo po jemanju osimertiniba se razvije odpornost na zdravila?
Osimertinib je tretja generacija zdravila, usmerjenega na EGFR-TKI, s povprečnim obdobjem odpornosti na zdravila približno 11 mesecev. Vendar se v kliničnih aplikacijah pri mnogih bolnikih pojavijo tudi mutacije odpornosti po dveh ali treh letih po jemanju osimertiniba, zato se specifični položaj časa odpornosti na oksitinib razlikuje od osebe do osebe.
7. Kakšen je mehanizem odpornosti osimertiniba na zdravila?
Mehanizem odpornosti osimertiniba na zdravila je zelo zapleten, vključno z mutacijo C797S, ojačanjem MET / prerazporeditvijo RET / prerazporeditvijo ROS-1, ojačanjem HER-2, mutacijo BRAF, mutacijo RAS, mutacijo FGFR1, pretvorbo v pljučni rak majhnih celic. mutacije itd., nadaljnji režimi zdravil za različne mehanizme odpornosti na zdravila pa so različni.
1. Znova mutacije genov EGFR: Mutacije EGFR796 in 797 predstavljajo 24.7%, mutacije EGFR 792 predstavljajo 10.8%, mutacije EGFR 718 in 719 predstavljajo 9.7% gen -EGFR, odporne mutacije, ki predstavljajo 45% vseh bolnikov, blizu polovice države.
2. Druge genske mutacije: vključno s PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS itd. Vključeni so različni pogosti in občasni geni za voznike pljučnega raka, ki so bolj razpršeni.
3. Preoblikovan v drobnocelični pljučni rak.
8. Kaj storiti po ciljno usmerjeni terapiji z odpornostjo na zdravila Oxitinib?
Za različne odporne gene je začetna rešitev naslednja:
1. V primeru trojne mutacije (C797S / T790M / 19-del) je učinek izbire bugatiniba boljši kot osimertinib / gefitinib, na učinek pa ne vpliva prostorska lega C797S in T790M. (1) Bugatinib v kombinaciji z razredom anti-EGFR (cetuksimab / panitumumab) lahko poveča terapevtski učinek trojnih mutacij, kombinacija obeh zdravil pa ima sinergijski učinek; (2) Bugatinib v kombinaciji s selumetinibom (Simetinib) bo morda lahko premagal odpornost osimertiniba, ki jo povzroča mutacija C797S.
2. Za prerazporeditev EGFR C797S upoštevajte ciljno usmerjena zdravila prve generacije v kombinaciji s ciljno usmerjenimi zdravili tretje generacije, na primer osimertinib v kombinaciji z gefitinibom / erlotinibom. Za cis-poravnavo lahko
izberite zdravila Bugatinib + VEGF.
3. Če obstaja samo mutacija C79CS, lahko uporabite zaviralec EGFR prve generacije, kot so gefitinib, erlotinib, ikotinib.
4. Ojačanje MET kaže, da osimertinib v kombinaciji z zaviralci MET (kamatinib, krizotinib, savolitinib itd.). Mutacije BRAF kažejo, da osimertinib v kombinaciji z zaviralci BRAF (dalafinib + trametinib). Mutacija RET je pokazala, da je Osimertinib v kombinaciji s kabotinibom, seveda pa je boljši Osimertinib v kombinaciji z BLU-667.
Priporočljivo je, da je po odpornosti na oksetinib najbolje, da znova opravite genetski test in izberete ustrezno ciljno zdravilo glede na cilj mutacije, da boste lažje pomagali zdravljenju. Najbolje je, da se za kombinirano terapijo s tarčnimi zdravili posvetujete s poklicnim zdravnikom.
9. Neželeni učinki zdravil, ki so usmerjena na nedrobnocelični pljučni rak
Cilj molekularno usmerjenih zdravil je jasen, vendar ne pomeni, da ne bo prišlo do kliničnih neželenih učinkov. Neželeni učinki ciljnih zdravil, kot so driska, proteinurija, visok krvni tlak, akne podoben izpuščaj in bolezni srca, so dobro znani. Čeprav so ciljno usmerjena zdravila nižja od tradicionalnih citotoksičnih zdravil, jih vseeno ne gre podcenjevati. Nekatere redke neželene učinke je zaradi klinične diagnoze pogosto težko diagnosticirati, kar pogosto povzroči resne posledice.
Na primer, zdravljenje z erlotinibom lahko povzroči asimptomatsko zvišanje jetrnih transaminaz in redko poročajo o krvavitvah iz prebavil, medtem ko je gefitinib majhna molekula, usmerjena proti EGFR, čeprav se njegova presnova večinoma izvaja v jetrih. Ledvice v obliki prototipov očistijo približno 4% in presnovki ter klinično nagnjeni k akutni ledvični odpovedi, ki se izboljša po umiku zdravila. Pri ciljno usmerjeni terapiji z zdravili se je treba čim bolj izogibati hudim in celo smrtonosnim neželenim učinkom. Neželeni učinki bodo vplivali na bolnikovo zaupanje v zdravljenje. Resni neželeni učinki lahko prekinejo postopek zdravljenja.
