Fanconijeva anemija (FA) 

Fanconijeva anemija (FA) je redka genetska bolezen, ki jo zaznamujejo različne telesne okvare, izguba kostnega mozga in povečano tveganje za malignost. Po raziskavah lahko FA povzročijo napake (mutacije) v enem od vsaj 15 različnih genov. Proteini, ki jih proizvajajo ti geni, gradijo celični "stroj", ki pomaga matičnim celicam krvi in ​​drugim celicam v telesu odkriti in popraviti poškodovano DNK (normalen, vsakodnevni pojav). To popravilo DNK je pri FA odloženo. Posledično se poškodovana DNK kopiči v krvnih matičnih celicah (v kostnem mozgu) in odmrejo.

FA se običajno odkrije v starosti od enega do desetih let. Vendar pa so bili ugotovljeni primeri pri odraslih. FA enako vpliva na moške in ženske. Ugotovljeno je bilo pri ljudeh različnih narodnosti. Raziskovalci še vedno klonirajo in karakterizirajo gene, ki povzročajo FA, s čimer je pomemben napredek pri diagnozi in razumevanju bolezni.

Kaj povzroča Fanconijevo anemijo?

Posamezniki s FA imajo kromosome, ki ne morejo popraviti poškodbe deoksiribonukleinske kisline (DNK), kar jim omogoča, da se zlahka zlomijo in prerazporedijo (kromosomska nestabilnost). DNK je nosilec genetske kode in se vsakodnevno poškoduje. Poškodbe DNK se običajno popravijo pri večini ljudi. Po drugi strani pa posamezniki z FA doživijo več zlomov in preureditev, njihova telesa pa zamujajo ali pa ne zdravijo škode.

FA povzročajo mutacije v vsaj 18 genih. Ko pride do poškodbe DNK, proteini, ki jih proizvajajo ti geni, delujejo skupaj na poti, znani kot FA pot, ki se začne, ko pride do poškodbe DNK. Pot FA prenaša specifične beljakovine do mesta poškodbe DNK, kar omogoča, da se le-ta popravi in ​​kopira (replicira). Kompleks jedra FA je sestavljen iz osmih beljakovin, ki aktivirajo dva gena za proizvodnjo proteinov FANCD2 in FANCI. Ko se ti dve beljakovini aktivirata, se proteini za popravilo DNK pritegnejo na mesto poškodbe DNK.

Mutacije v enem od treh genov, FANCA, FANCC ali FANCG, povzročijo 80 % do 90 % primerov FA. Ti geni dajejo navodila, kako narediti kompleksne komponente jedra FA. Kateri koli od mnogih genov, povezanih s kompleksom jedra FA, je lahko mutiran, zaradi česar je kompleks neuporaben in moti celotno pot FA. Ko je ta pot motena, se poškodbe DNK kopičijo, kar lahko povzroči nenormalno celično smrt ali proliferacijo. Zmanjšanje krvnih celic in fizične nenormalnosti, povezane z FA, izvirajo iz celične smrti. Akutno mieloično levkemijo in druge vrste raka lahko povzroči nenadzorovana rast celic.

FA se v večini primerov podeduje kot avtosomno recesivna lastnost. Ko posameznik prejme dve kopiji okvarjenega gena za isto lastnost, po eno od vsakega starša, se pojavijo recesivne genetske bolezni. Če oseba prejme en normalen gen in en gen za bolezen, bo nosilec bolezni, vendar običajno ne bo pokazal simptomov. Z vsako nosečnostjo obstaja 25-odstotna verjetnost, da bosta dva starša nosilca prenesla mutirani gen in imela prizadetega otroka. Z vsako nosečnostjo obstaja 50-odstotna možnost, da boste imeli otroka, ki je nosilec, kot so starši. Otrok ima 25-odstotno možnost, da podeduje normalne gene od obeh staršev. Moški in ženske so enako ogroženi.

Ožji sorodniki (srodniki) imajo večjo verjetnost, da bodo nosili isti okvarjen gen kot nepovezani starši, kar povečuje tveganje za otroke z recesivno genetsko boleznijo.

BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 in UBE2T imajo vse mutacije, ki inducirajo FA in se dedujejo na avtosomno recesiven način.

Gen FANCB se nahaja na kromosomu X in predstavlja manj kot 1 % vseh primerov FA. Ta gen FA je podedovan kot recesivna značilnost, vezana na X.

Moški pogosteje zbolijo za genetskimi boleznimi, povezanimi z X, ki jih povzroča napačen gen na kromosomu X. Samice, ki nosijo mutacijo na enem od svojih kromosomov X, so nosilke bolezni. Ker imajo samice dva kromosoma X, od katerih eden nosi mutiran gen, samice nosilke običajno ne kažejo simptomov. Moški imajo en kromosom X, ki ga podedujejo po materi, in če ta kromosom vsebuje mutiran gen, bo moški zbolel za boleznijo. Z vsako nosečnostjo imajo nosilke bolezni, povezane z X, 25-odstotno možnost, da bodo imele hčerko nosilko, kot so oni, 25-odstotno možnost, da bodo imeli hčerko, ki ni nosilka, 25-odstotno tveganje, da bo sina prizadela bolezen, in 25-odstotno možnost, da boš imel sina brez vpliva. Če se moški z boleznijo, vezano na X, lahko razmnožuje, se spremenjeni gen prenese na vse njegove hčere, ki so nosilke. Ker samci običajno prenašajo svoj kromosom Y moškim potomcem namesto kromosoma X, moški ne more prenesti gena, vezanega na X, na svoje sinove.

Avtosomno dominantno FA povzročajo mutacije v genu RAD51. Kadar je za induciranje bolezni potrebna samo ena kopija okvarjenega gena, je to znano kot prevladujoča genetska bolezen. Napačen gen je lahko podedovan od enega od staršev ali pa ga povzroči nova mutacija (sprememba gena) pri prizadeti osebi. Vsaka nosečnost ima 50-odstotno možnost prenosa okvarjenega gena s prizadetega starša na potomca. Moški in ženske so enako ogroženi. Do danes so vsi ljudje, ki imajo FA zaradi mutacije gena RAD51, imeli spontano (de novo) genetsko mutacijo v jajčecu ali semenčici. V takih primerih se bolezen ne prenaša iz generacije v generacijo.

Poje in simptomi Fanconijeve anemije

Simptomi FA se razlikujejo od osebe do osebe. Telesne nenormalnosti, izguba kostnega mozga in večje tveganje za raka so med ugotovljenimi simptomi. Telesne anomalije se običajno pokažejo v zgodnjem otroštvu, čeprav se v določenih situacijah diagnoze postavijo pozneje v življenju. Med 6. in 8. letom starosti so težave s proizvodnjo krvi pogoste. Odpoved kostnega mozga na neki točki prizadene večino ljudi, čeprav se stopnja pojavljanja in starost nastopa razlikujeta. Ne glede na to, ali so že imeli težave s krvjo, imajo bolniki, ki živijo v odrasli dobi, večjo verjetnost, da bodo zboleli za rakom glave in vratu, ginekološkim in/ali prebavilih v precej mlajši starosti kot celotna populacija.

Fizične nenormalnosti
Vsaj 60 % posameznikov, prizadetih s FA, se rodi z vsaj eno fizično anomalijo. To lahko vključuje kar koli od naslednjega:

- nizke rasti
-anomalije palca in roke: dodaten ali napačno oblikovan ali manjkajoči palec in prsti ali nepopolno razvit ali manjkajoč polmer (ena od kosti podlakti)
-skeletne anomalije kolkov, hrbtenice ali reber
- strukturne težave z ledvicami
- pigmentacija kože (imenovane café au lait pege)
- majhna glava
- majhne, ​​prekrižane ali široko razmaknjene oči
- nizka porodna teža
- gastrointestinalne težave
- majhni reproduktivni organi pri moških
- napake v tkivih, ki ločujejo srčne komore

Posamezniki z anemijo lahko občutijo utrujenost, povečano potrebo po spanju, šibkost, omotico, omotico, razdražljivost, glavobole, bledo barvo kože, težave z dihanjem in srčne simptome.

Po minimalni poškodbi in spontani krvavitvi iz sluznic, zlasti dlesni in nosu, se lahko pojavijo pretirane modrice.

Odpoved kostnega mozga

Gobasta snov, ki se nahaja v jedru dolgih kosti telesa, se imenuje kostni mozeg. Hematopoetske matične celice nastajajo v kostnem mozgu in se razširijo v rdeče krvne celice (eritrociti), bele krvne celice (levkociti) in trombociti. Celice se sprostijo v krvni obtok, da dokončajo svoje delo, ko potujejo po telesu. Rdeče krvne celice prenašajo kisik po telesu, bele krvne celice se borijo proti okužbam, trombociti pa pomagajo telesu ustaviti krvavitev s tvorbo strdkov.

Progresivna odpoved kostnega mozga se običajno pokaže pri desetem letu starosti in jo spremlja nizko število trombocitov ali belih krvnih celic. Odpoved kostnega mozga naj bi bila prvi večji dogodek pri več kot polovici ljudi, starih od 40 do 50 let.

Prizadeti posamezniki razvijejo nizke ravni vseh celičnih elementov kostnega mozga – rdečih in belih krvnih celic ter trombocitov – kar lahko povzroči naslednje:
-nizek nivo rdečih krvnih celic v obtoku – anemija
- nizka raven belih krvnih celic - levkopenija
-nizka raven nevtrofilcev (vrsta belih krvnih celic) – nevtropenija
-nizka raven trombocitov – trombocitopenija

Povečano tveganje za malignost
Posamezniki z FA imajo večje tveganje kot splošna populacija za razvoj nekaterih oblik raka, vključno z akutna mieloidna levkemija in specifični solidni tumorji. Prizadeti posamezniki imajo lahko izjemno visoko tveganje za razvoj rak, ki prizadene glavo in vrat regiji, prebavnem traktu, požiralniku ali ginekoloških regijah. Večina teh je specifična oblika raka, znana kot ploščatocelični karcinom. Bolniki z FA, pri katerih se odpoved kostnega mozga zdravi z moškimi hormoni (imenovanimi "androgeni"), imajo povečano tveganje za jetrne tumorje.

V približno 30 odstotkih primerov, povezanih z rakom, je razvoj malignosti pred diagnozo FA.

Diagnoza Fanconijeve anemije

Za diagnozo FA se uporabljajo temeljita klinična ocena, podrobna anamneza bolnika, prepoznavanje značilnih simptomov in različna specializirana testiranja.

Trenutno je edina dokončna diagnostika za FA test lomljenja kromosoma, ki vključuje obdelavo nekaterih bolnikovih krvnih celic v epruveti s snovjo, ki zamreže DNK. Normalne celice lahko popravijo večino škode in niso prizadete, medtem ko imajo FA celice znaten prelom kromosomov. DEB (diepoksibutan) in MMC (metoksimetilceluloza) sta dve spojini, ki se običajno uporabljata v tem testu (mitomicin C). Te preiskave je mogoče opraviti na horionskih resicah ali celicah amnijske tekočine med nosečnostjo.

Raven rdečih in belih krvnih celic ter trombocitov je mogoče določiti s preiskavo krvi. Rentgenski žarki lahko ugotovijo prisotnost in obseg skeletnih deformacij ter strukturnih nepravilnosti v telesu.

Mnogi primeri FA so nediagnosticirani ali ostanejo nediagnosticirani dolgo časa. Pri vsakem novorojenčku, rojenem z zgoraj navedenimi anomalijami palca in roke, je treba posumiti na FA in ga pregledati. Tudi če ni očitnih drugih težav, je treba vsakogar, ki razvije aplastično anemijo v kateri koli starosti, testirati na FA. Vsak bolnik z anamnezo uživanja tobaka ali alkohola, pri katerem se v mladosti razvije ploščatocelični karcinom glave in vratu, prebavil ali ginekološkega sistema, je treba testirati na FA. Mnogi bolniki z FA nimajo dodatnih simptomov. Standardna kemoterapija in zdravljenje z obsevanjem sta lahko nevarna za bolnike s FA, zato je potrebno testiranje na FA, preden razmislimo o presaditvi matičnih celic za aplastično anemijo ali zdravljenje raka.

Vseh 18 genov, povezanih z FA, je mogoče testirati z uporabo molekularne genetike. Testiranje komplementa se pogosto izvaja na začetku, da se ugotovi, kateri gen FA je bil spremenjen. Specifično mutacijo v tem genu je mogoče naknadno določiti z analizo zaporedja ustreznega gena. Če mutacije ne najdemo, je na voljo klinična analiza izbrisa/podvajanja za gene, povezane z FA.

Ciljna analiza mutacij je na voljo za navadne Jude Aškenazi FANCC mutacija.

Klinično testiranje/Delo
Za določitev obsega bolezni pri posamezniku z diagnozo FA se po potrebi priporočajo naslednje ocene:

- Ultrazvočni pregled ledvic in sečil
- Formalni test sluha
-Razvojno ocenjevanje (še posebej pomembno za malčke in šoloobvezne otroke)
-Napotitev k oftalmologu, otorinolaringologu, endokrinologu, ročnemu kirurgu, ginekologu (za ženske po indikacijah), gastroenterologu, urologu, dermatologu, ORL kirurgu, genetskem svetovalcu
-Ocena pri hematologu, ki vključuje popolno krvno sliko, fetalni hemoglobin in aspirat kostnega mozga za morfologijo celic in študijo kromosomov (citogenetika), kot tudi biopsijo za celičnost
- HLA tipizacija prizadetega posameznika, bratov in sester in staršev za obravnavo presaditve hematopoetskih matičnih celic
-Popolna krvna skupina
-Krvne kemije (ocenjevanje stanja jeter, ledvic, ščitnice, lipidov in železa).

Zdravljenje Fanconijeve anemije

Zdravljenje FA je prilagojeno natančnim simptomom, ki jih ima vsaka oseba. Zdravljenje lahko zahteva sodelovanje skupine strokovnjakov. Pediatri, kirurgi, kardiologi, specialisti za ledvice (nefrologi), urologi, gastroenterologi, specialisti za sluh (avdiologi in otolaringologi), očesni specialisti in drugi zdravstveni delavci bodo morda morali načrtovati zdravljenje prizadetega posameznika na sistematičen in celovit način.

- Dajanje androgenov (moškega hormona): Androgeni izboljšajo krvno sliko pri približno 50 % posameznikov s FA. Najzgodnejši odziv opazimo pri rdečih krvnih celicah, pri čemer se zvišanje hemoglobina običajno pojavi v prvem mesecu ali dveh zdravljenja. Odzivi na število belih krvnih celic in trombocitov so različni. Odzivi trombocitov so na splošno nepopolni in se morda ne pojavijo pred nekaj meseci zdravljenja. Izboljšanje je na splošno največje pri številu rdečih krvnih celic. Sčasoma se lahko razvije odpornost na terapijo.

- Hematopoetski rastni faktorji: faktor stimulacije granulocitne kolonije (G-CSF) lahko pri nekaterih posameznikih izboljša število nevtrofilcev. Običajno se uporablja samo za podporo med sočasnimi boleznimi.

- Presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT): edina kurativna terapija za hematološke manifestacije FA. Matične celice darovalca lahko pridobimo iz kostnega mozga, periferne krvi ali popkovnične krvi.

- Zdravljenje raka: Zdravljenje malignih obolenj je zahtevno zaradi povečane toksičnosti, povezane s kemoterapijo in sevanjem pri FA. Poskrbeti je treba v centrih, ki imajo izkušnje z zdravljenjem bolnikov s FA.

Kirurški poseg je morda potreben za odpravo skeletnih malformacij, kot so tiste, ki prizadenejo palce in podlaketne kosti, srčne okvare in gastrointestinalne nenormalnosti, kot so traheoezofagealna fistula ali atrezija požiralnika, pa tudi analna atrezija.

Nekatere kemikalije lahko povečajo tveganje za kromosomsko zlom pri posameznikih s FA in se jim je treba izogibati, kadar je to mogoče. Te kemikalije vključujejo tobačni dim, formaldehid, herbicide in organska topila, kot sta bencin ali razredčilo za barve.

Genetsko svetovanje je priporočljivo za prizadete posameznike in njihove družine.