Zdravljenje kolorektalnega raka PD-1 / PD-L1

Imunoterapija raka debelega črevesa, imunoterapija raka danke, imunoterapija raka debelega črevesa in danke ter zdravljenje raka debelega črevesa in danke PD-1 / PD-L1.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV rak debelega črevesa have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted imunoterapija options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced kolorektalnega raka has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

Katere nove možnosti zdravljenja so na voljo leta 2020 za bolnike z rakom debelega črevesa in danke? Katera nova zdravila prihajajo na trg, je medicinski oddelek Global Oncologist Network zbral najnovejše informacije za vašo referenco.

Holistična strategija zdravljenja drog za napredovali rak črevesa

1. Prva linija zdravljenja

Možnosti zdravljenja napredovalega kolorektalnega raka vključujejo kemoterapijo, ciljno in imunoterapijo. Pred zdravljenjem je treba opraviti genetsko testiranje, saj bo zdravnik na podlagi lokacije izvorne lezije, genetskih mutacij in detekcije biomarkerjev sestavil načrt zdravljenja.

Kemija kolorektalnega raka običajno izbere kombinacijo več zdravil. Zdravniki se kombinirajo in ujemajo glede na dejansko stanje bolnika. Pogosto uporabljena shema začetne standardne kombinacije je naslednja:

1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracil + oksaliplatin)

2. CAPEOX (Xeloda (kapecitabin) + oksaliplatin)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotekan)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotekan + oksaliplatin)

Ta zdravila se običajno uporabljajo v kombinaciji z zdravilom Avastin® (bevacizumab) za izboljšanje preživetja, zlasti za zdravljenje raka levega črevesa.

Ko smo že pri tem, moramo tudi vse opozoriti, da se načrt zdravljenja in napoved tumorjev kolorektalnega raka, ki se pojavljajo na levi strani (padajoče debelo črevo, sigmoidno debelo črevo, rektum) in desni strani (naraščajoče debelo črevo, prečno debelo črevo) in se ne sme zamenjati. Po diagnozi mora vsak najti avtoritativnega strokovnjaka, ki bo oblikoval načrt zdravljenja.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Poseben načrt za desno polovico bolnikov z divjim tipom RAS / RAF je naslednji. Priporočena raven, ki jo načrtujem (zaželena): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. Ocenjuje se, da se je v primerjavi s FOLFIRI + Avastin 5-letna stopnja skupnega preživetja FOLFOXIRI + Avastin podvojila. Priporočena shema za razred II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuksimab.

2. Zdravljenje druge linije

V prvi vrstici bomo uporabili bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo. Če zdravljenje ni učinkovito, lahko spremenimo režim kemoterapije in še naprej uporabljamo bevacizumab. Seveda je mogoče hkrati s kemoterapijo spremeniti tudi drugo ciljno zdravilo, preiti na abercept ali na ramucirumab.

3. Zdravljenje tretje in zadnje linije

Izbira prvovrstnih in drugovrstnih možnosti zdravil za rak debelega črevesa in danke je običajno nekaj sorazmerno običajnih kemoterapevtskih zdravil in ciljnih zdravil. Začenši s tretjo linijo zdravljenja je zdravljenje s povratno linijo. Načrt zdravljenja v ozadju lahko uporablja nekatera peroralna kemoterapevtska zdravila, ki so pravkar izšla, vključno s TAS-102, pa tudi S-1 (tegio), rifafin ali neko imunoterapijo, kot je pembrolizumab (MSI-H).

Napredek pri natančnem usmerjenem zdravljenju raka debelega črevesa in danke

V različici smernic za zdravljenje raka debelega črevesa in danke iz leta 2017 priporočila za genetsko testiranje vključujejo samo KRAS, NRAS, dMMR in MSI-H, v najnovejših smernicah za zdravljenje leta 2020 pa so novi cilji, kot so BRAF, HER2, NTRK itd. na novo vključena točka z genetskim testiranjem, da bi razumeli več molekularnih informacij o kolorektalnem raku, nam lahko pomaga najti več možnosti za zdravila. Povprečna stopnja preživetja bolnikov je več kot 3 leta, kar je velik napredek, ki ga je prinesla natančna medicina.

1. Katere gene je treba testirati pri bolnikih z rakom debelega črevesa in danke

Po diagnozi mora zdravnik čim prej opraviti genetsko testiranje vsakega bolnika z metastatskim kolorektalnim rakom (mCRC), da določi podskupino bolezni, ker lahko te informacije napovedujejo prognozo zdravljenja, na primer ojačanje HER2 kaže na anti-EGFR zdravljenje Odpornost na zdravila. Preizkusiti je treba naslednje gene!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Ciljne in ciljno usmerjene droge, ki jih je trenutno mogoče zdraviti

VEGF: Bevacizumab, Apsip

VEGFR: ramucirumab, rigofinib, frukvintibib

EGFR: cetuksimab, panitumumab

PD-1 / PDL-1: pamluzumab, nivolumab

CTLA-4: ipilimumab

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Larotinib

Seznam ciljno usmerjenih in imunoterapevtskih zdravil za rak debelega črevesa in danke, ki so bila doslej odobrena doma in v tujini:

Indikacije za zdravila, usmerjena na kolorektalni rak

Indikacije bevacizumaba so : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent nedrobnocelični pljučni rak.

Indikacije za trastuzumab so : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenokarcinom ali bolniki z adenokarcinomom gastroezofagealnega stika.

Indikacije za Pertuzumab so : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early raka dojk.

Indikacije Nivolumaba so : mutacija gena receptorja za epidermalni rastni faktor (EGFR) negativna in anaplastična limfom kinaza (ALK) negativno, predhodno napredovanje bolezni ali nevzdržno lokalno napredovalo ali metastatsko po prejemu kemoterapije na osnovi platine Odrasli bolniki z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC).

Indikacije regorafeniba so : bolniki s predhodno zdravljenim metastatskim kolorektalnim rakom. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab in lapatini
b še niso na voljo na Kitajskem.

Genska mutacija EGFR

Receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR) se pojavi pri približno 10% raka debelega črevesa, najpogosteje na levi.

FDA je leta 2004 in 2006 uradno odobrila cetuksimab in panitumumab za zdravljenje napredovalega raka debelega črevesa in danke.

Ime zdravila: panitumumab (Vectibix)

Cilj: EGFR

Proizvajalec: Amgen (zunaj)

Indikacije: EGFR pozitiven kolorektalni rak, KRAS negativni kolorektalni rak

Ime zdravila: Cetuximab (Erbitux)

Cilj: EGFR

Proizvajalec: Merck (zunaj)

Indikacije: napredoval kolorektalni rak, raka glave in vratu

Genska mutacija BRAF V600E

7-10% bolnikov z rakom debelega črevesa ima mutacijo BRAF V600E. Mutacija BRAF V600E je mutacija, ki aktivira BRAF, in je različica z največjim deležem BRAF.

Ima edinstvene klinične značilnosti:

V glavnem se pojavi v desnem debelem črevesu;

Delež dMMR je visok in dosega 20%;

Slaba prognoza mutacije BRAF V600E;

Netipičen način prenosa;

Bolniki z mutiranimi geni BRAF imajo navadno slabo prognozo, nekatera nova natančna zdravila proti raku pa podvojijo čas preživetja.

Študija je pokazala, da lahko FOLFOXIRI + bevacizumab postane najboljše zdravljenje za bolnike z mutacijami BRAF.

Smernice NCCN za različico V2 2019 priporočajo drugo vrsto zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka za BRAF V600E:

Verofenib + irinotekan + cetuksimab / panitumumab

Dabarafenib + trametinib + cetuksimab / panitumumab

Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Genska mutacija Kras

KRAS divji rak debelega črevesa je prva izbira zdravljenja za ciljno kombinirano kemoterapijo, torej, kakšno možnost kemoterapije izbrati?

Pri izbiri določenega ciljanega zdravila je priporočljivo izbrati režim kemoterapije z daljšim OS, to je, da je treba cetuksimab kombinirati z zdravilom FOLFOX, bevacizumab pa z zdravilom FOLFIRI. Specifično izbiro načrta je treba kombinirati s klinično specifično analizo:

Če obstaja upanje za zdravljenje, je na splošno prednostna uporaba cetuksimaba v kombinaciji s kemoterapijo, ker je zadnja objektivna učinkovitost cetuksimaba večja od bevacizumaba;

Pri bolnikih z napredovalno neozdravljivo boleznijo se lahko kot prva linija uporablja bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo, čemur sledi cetuksimab ali panitumumab.

Bolnike z metastatskim rakom debelega črevesa je treba testirati na status mutacije RAS, vključno s KRAS in NRAS. Določiti je treba vsaj status KRAS exon 2.

Če pogoji dopuščajo, je treba pojasniti ekson 2 eksona XNUMX in status mutacije NRAS.

Bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo z dvema zdraviloma lahko bolnikom z mutacijami KRAS prinese koristi PFS (mediana preživetja brez napredovanja bolezni) in OS (splošno preživetje).

Pri bolnikih z mutacijami RAS lahko uporaba cetuksimaba negativno vpliva na splošno učinkovitost.

Bolniki z mutacijami KRAS ali NRAS ne smejo uporabljati cetuksimaba ali panitumumaba.

Ojačanje HER2

Ojačanje ali prekomerno izražanje HER2 je bilo ugotovljeno pri 2% do 6% bolnikov z napredovalim ali metastatskim kolorektalnim rakom.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on tumor celice.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 ciljno zdravljenje may benefit patients.

Mutacija genske fuzije NTRK

Pri približno 1 do 5% bolnikov z rakom debelega črevesa se razvije fuzija NTRK, zato je priporočljivo testiranje NGS.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Rezultati testov so pokazali, da je bila celotna stopnja remisije podskupine raka prebavil 43%, skupna stopnja remisije bolnikov z rakom debelega črevesa pa 50%. Trajanje odziva se zelo razlikuje, od 3.5 meseca do več kot 14.7 meseca.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

75-letna ženska z metastatskim kolorektalnim rakom (CRC) ima veliko srečo:

Primarni tumor debelega črevesa.

Peritonealni rak.

Metastaze v jetrih.

Entratinib 1600 mg / m 2 so jemali peroralno enkrat na teden enkrat na teden 4 zaporedne dni (tj. 4 dni / 3 dni prostih dni), vsakih 28 dni tri zaporedne tedne. Po osmih tednih zdravljenja se je lezija znatno zmanjšala.

Imunoterapija raka debelega črevesa in danke in nov prebojni inventar

Prognostični vrstni red: divji tip MSI-H in BRAF> mutant MSI-H in BRAF> divji tip MSS in BRAF> mutant MSS in BRAF.

1. MSI-H / dMMR metastatski kolorektalni rak

Visoka mikrosatelitska nestabilnost (MSI-H) je dober napovedni dejavnik in stopnja mutacije BRAF pri raku debelega črevesa in danke MSI-H je približno 50%.

Zaviralci imunske kontrolne točke so učinkovito zdravljenje MSI-H. Zaviralci imunske kontrolne točke, ki se trenutno uporabljajo za bolnike z mCRC tipa MSI-H, vključujejo pembrolizumab, nivolumab in ipilimumab.

Kombinacija nivolumab / ipilimumab kaže močno aktivnost pri zdravljenju prve izbire

Prva kombinacija nivolumaba (Opdivo) in ipilimumaba (Yervoy) je pokazala močno in dolgotrajno klinično korist pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (mCRC), njen tumor pa je mikrosatelitska nestabilnost (MSI-H) / popravilo neusklajenosti (dMMR) -a FACP dr. Heinz-Josef Lenz je dejal, da imajo ljudje s slabo prognozo v preteklosti.

V preskušanju II. Faze CheckMate-142 so raziskovalci preučevali varnost in učinkovitost nivolumaba in nizkih odmerkov ipilimumaba kot prvovrstno zdravljenje za bolnike z MSR-H / dMMR mCRC (n = 45). Prejšnji rezultati, predloženi na konferenci ESMO 2018, so pokazali, da je bila splošna stopnja odziva (ORR) 45 bolnikov 60%, stopnja nadzora bolezni pa 84%. Na letnem srečanju ASCO 2019 je bila objavljena klinična posodobitev preskušanja. V medianem času spremljanja 19.9 meseca se je razmerje med ORR in kombinacijo, ki ga je ocenil preiskovalec, povečalo na 64%, 84% bolnikov pa je imelo nadzor bolezni ≥ 12 tednov.

2. MSS kolorektalni rak

Nov preboj pri raku debelega črevesa in danke MSS: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab

Pri bolniku z mikrosatelitno stabilizacijsko boleznijo (MSS) je približno 53 bolnikov prejelo [kombinirano zdravljenje] in doseglo visoko stopnjo odziva 40%, kar je v tem delu neodzivnih bolnikov nezaslišano.

Obstajajo trajni podatki, ki kažejo, da ima lahko terapija proti VEGF sinergijski učinek z blokado PD-1. Zdaj je to prvič med populacijo MSS. S kombinacijo teh dveh strategij zdravljenja smo videli zelo impresivne rezultate. Zato bodo bolniki z MSS s kombinacijo strategij proti VEGF z zatiranjem imunske kontrolne točke imeli večje koristi za preživetje.

Zaključek članka

V dobi ciljne terapije mora vsak bolnik z rakom debelega črevesa in danke opraviti MSI odkrivanje, analizo mutacije RAS in BRAF ter v največji možni meri opraviti amplifikacijo HER2, NTRK in druge gene. Genetski test (NGS) bo vključen v obsežni začetni pregled za večino bolnikov. Zdaj lahko domače bolnike preizkusite prek globalne mreže onkologov.

Živimo v molekularni revoluciji zdravljenja raka debelega črevesa in danke. Veliko smo se naučili o molekularni genetiki raka debelega črevesa in kako jo prevesti v odločitve o kliničnem zdravljenju. V prihodnosti jih bo še več. Kar zadeva najnovejši napredek raziskav in najboljši načrt zdravljenja raka debelega črevesa in danke, imajo le vrhunski strokovnjaki za raka doma in v tujini bogate klinične izkušnje. Bolniki z rakom debelega črevesa in danke se lahko po najboljšem načrtu zdravljenja prijavijo za posvetovanje z avtoritativnimi strokovnjaki prek Globalne onkološke mreže.