Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors. In China, the incidence of colorectal cancer is ranked 4th and 3rd among men and women, respectively. Entering a state of advanced disease, the treatment strategy for these patients is chemotherapy-based comprehensive treatment. Compared with the best supportive treatment, it can significantly prolong the survival period and improve the quality of life. In the past two years, with the deepening of cancer molecular targeting research, the efficacy of targeted drugs is getting better and better, and the side effects are small, so that clinicians and patients have more treatment options. Let us take a look at the colorectal What are the current medication options for cancer?
Načrt zdravljenja raka debelega črevesa in danke
(1) It is recommended to detect the gene status of tumor K-ras, N-ras and BRAF before treatment, and EGFR is not recommended as a routine test item.
(2) Combined chemotherapy should be used as the first- and second-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer that can tolerate chemotherapy. The following chemotherapy regimens are recommended: FOLFOX or FOLFIRI, or combined with cetuximab (recommended for patients with wild-type K-ras, N-ras, BRAF genes), CapeOx, FOLFOX or FOLFIRI, or combined with bevacizumab.
(3) Bolnikom z več kot tretjo kemoterapijo priporočamo, da preizkusijo ciljno usmerjena zdravila ali sodelujejo v kliničnih preskušanjih. Za bolnike, ki pri prvi in drugi terapiji ne uporabljajo tarčnih zdravil, je mogoče razmisliti tudi o irinotekanu v kombinaciji s ciljno terapijo z zdravili.
(4) Regofinil ali klinična preskušanja se priporočajo bolnikom, ki niso uspeli v tretji liniji in nad standardnim sistemskim zdravljenjem. Za bolnike, ki ne uporabljajo tarčnih zdravil pri zdravljenju prve in druge linije, je mogoče razmisliti tudi o irinotekanu v kombinaciji s cetuksimabom (priporočljivo za gene K-ras, N-ras, BRAF divjih vrst).
(5) Za bolnike, ki ne prenašajo kombinirane kemoterapije, se priporoča shema fluorouracil + kalcijev folinat ali eno zdravilo kapecitabin ali kombinirana zdravila. Bolniki z napredovalim kolorektalnim rakom, ki niso primerni za režim fluorouracil + kalcijev levkovorin, lahko razmislijo o zdravljenju z enim zdravilom z raltreksonom.
(6) Bolniki, pri katerih je bolezen stabilna po 4 do 6 mesecih paliativnega zdravljenja, vendar še vedno nimajo možnosti za resekcijo R0, lahko razmislijo o nadaljevanju vzdrževalnega zdravljenja (na primer uporaba manj toksičnega fluorouracila + kalcijevega levkovorina ali kombinirano zdravljenje s kapecitabinom, usmerjeno v zdravljenje, ali prekiniti sistemsko sistemsko zdravljenje) za zmanjšanje toksičnosti kombinirane kemoterapije.
(7) Za bolnike z mutacijo gena BRAF V600E, če je splošno stanje boljše, lahko razmislimo o FOLFOXIRI ali terapiji prve izbire v kombinaciji z bevacizumabom.
(8) Če je splošno stanje ali delovanje organov pri naprednih bolnikih zelo slabo, se priporoča najboljše podporno zdravljenje.
(9) Če so metastaze omejene na jetra in / ali pljuča, glejte načela zdravljenja metastaz v jetrih in metastaz v pljučih.
(10) For patients with local recurrence of colorectal cancer, a multidisciplinary assessment is recommended to determine whether they have the opportunity to be resected or radiotherapy again. If it is only suitable for chemotherapy, the above principles of drug treatment for advanced patients are adopted.
Izbira kemoterapije za bolnike s kolorektalnim rakom
Kemoterapevtska zdravila, ki se trenutno uporabljajo za zdravljenje napredovalnega raka debelega črevesa in danke, vključujejo: fluorouracil (vključno s peroralnim
Kapecitabin), oksaliplatin in irinotekan.
One
Indukcijska terapija
1. Načrt treh zdravil
FOLFOXIRI [23]: irinotekan 165 mg / m2, intravenska infuzija, d1; oksaliplatin 85 mg / m2, intravenska infuzija, d1; LV 400 mg / m2, intravenska infuzija, d1; 5-FU 1 600 mg / (m2 · d) × 2 d neprekinjena intravenska infuzija (skupaj 3 200 mg / m2, infuzija 48 ur), začenši prvi dan. Ponovite vsaka 2 tedna.
2. Dvojni režim uživanja drog
(1) Programi, ki temeljijo na oksaliplatinu, kot sta FOLFOX in CapeOx, obravnavajo adjuvantno zdravljenje raka debelega črevesa.
(2) Režim na osnovi irinotekana: FOLFIRI: irinotekan 180 mg / m2, intravenska infuzija 2 uri, d1; LV 400 mg / m2, intravenska infuzija 2 uri, d1; 5-FU 400 mg / m2, intravenska bolusna injekcija, d1, nato 2 400 mg / m2, neprekinjena intravenska infuzija 46 do 48 ur. Ponovite vsaka 2 tedna.
3. Enkratni režim zdravljenja
Če bolnik ne prenaša močnega začetnega zdravljenja, infundiranje 5-FU / LV ali kapecitabina (za podrobnosti glejte adjuvantno zdravljenje) ali irinotekan z enim zdravilom (125 mg / m2 irinotekana, intravenska infuzija 30 ~ 90 minut, d1, d8, ponovitev vsake 3 tedne; ali irinotekan 300-350 mg / m2, intravenska infuzija 30–90 minut, d1, ponovitev vsake 3 tedne). Ali irinotekan 180 mg / m2, intravenska infuzija 2 uri, d1, ponovitev vsaka 2 tedna.
Če se bolnikovo splošno stanje po zgornjem zdravljenju ne izboljša, je treba zagotoviti najboljše podporno zdravljenje.
dve
Vzdrževalno zdravljenje
Preskušanje OPTIMOX1 je pokazalo, da lahko pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, ki prejemajo FOLFOX kot prvo linijo, občasna uporaba strategije oksaliplatina "ustavi in pojdi" zmanjša nevrotoksičnost, vendar ne vpliva na preživetje [26]. Zato je mogoče po 3 do 6 mesecih kombinirane kemoterapije z dvojnim zdravilom, kot je bolezen CR / PR / SD, oksaliplatin ali irinotekan z večjimi neželenimi učinki, ukiniti in nadaljevati z drugimi vzdrževalnimi zdravili v režimu. Dokler tumor ne napreduje, se lahko podaljša preživetje brez napredovanja bolezni, vendar skupna korist za preživetje ni očitna.
Tri
Druga, tretja in naslednje možnosti kemoterapije
Izbira kemoterapije druge linije je odvisna od načrta zdravljenja prve linije. Programi na osnovi oksaliplatina in irinotekana so lahko prva in druga vrstica drug drugega. Glede na bolnikovo telesno stanje izberite eno zdravilo ali načrt kombiniranega zdravljenja.
Bolnikom z več kot tretjo linijo kemoterapije priporočamo, da preizkusijo ciljno usmerjena zdravila ali sodelujejo v kliničnih preskušanjih. Pri bolnikih, ki pri prvi in drugi terapiji ne uporabljajo tarčnih zdravil, se lahko upošteva tudi irinotekan v kombinaciji s ciljno terapijo z zdravili.
Ciljno zdravljenje raka debelega črevesa in danke
Seznam ciljnih in imunoterapija zdravila za kolorektalni rak, ki so bila doslej odobrena doma in v tujini.
1. Bevacizumab
Splošno ime: An Wei Ting
Angleško ime: Avastin
Ime molekularne strukture: Bevacizumab
Glavne indikacije: kolorektalni rak
Izvor: Roche
Bevacizumab (Avastin®) je rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo. FDA ga je odobrila 26. februarja 2004 in je bilo prvo zdravilo, odobreno v ZDA, za zatiranje tumorske angiogeneze.
Učinkovitost bevacizumaba kot enega samega zdravila je majhna in ga je na splošno priporočljivo uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo.
Kombinirani režim kemoterapije: IFL, FOLFIRI, FOLFOX in CapeOX; uporabljeni odmerki: 5 mg / kg (2-tedenski režim) in 7.5 mg / kg (3-tedenski režim).
Kombinacija IFL in bevacizumaba pri zdravljenju napredovalega raka debelega črevesa in danke je povečala OS s 15.6 meseca na 20.3 meseca (študija AVF2107).
Bevacizumab v kombinaciji z režimom FOLFIRI kot prvovrstno zdravljenje je bil učinkovit delež 58.7%, PFS 10.3 meseca (študija FIRE3).
Bevacizumab v kombinaciji s FOLFOX ali FOLFIRI kot prvovrstno zdravljenje, PFS je dosegel 11.3 meseca, OS je dosegel 31.2 meseca (študija CALGB80405).
2. Cetuksimab
Splošno ime: Erbitux
Angleško ime: CETUXIMAB REŠITEV ZA INFUZIJO
Ime molekularne strukture: Cetuximab
Glavne indikacije: kolorektalni rak
Kraj izvora: Merkelion, Nemčija
Pred zdravljenjem s cetuksimabom je treba testirati gen RAS, preden lahko vsi bolniki divjega tipa uporabljajo cetuksimab. Učinkovita stopnja cetuksimaba je le približno 20% in ga je običajno priporočljivo uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo.
FOLFIRI in FOLFOX; odmerek: 400mg / m2 250mg / m2 na teden po prvem odmerku.
Pri bolnikih z divjim tipom RAS cetuksimab v kombinaciji z režimom FOLFIRI ali režimom FOLFOX prinese znatno daljši PFS in OS kot samo kemoterapija.
3. Regafini
Splošno ime: Baivango
Angleško ime: regorafenib
Ime molekularne strukture: Regefenib
Glavne indikacije: metastatski kolorektalni rak
Kraj izvora: Bayer Corporation
Veljavni ljudje: septembra 2012 je FDA odobrila zdravilo Regefini za zdravljenje napredovalega raka debelega črevesa. Maja 2017 je kitajska CFDA odobrila tudi regorafenib za zdravljenje fluorouracila, oksaliplatina in kemoterapije na osnovi irinotekana ter terapije proti VEGF 1. Bolniki z anti-EGFR (divji tip RAS) z metastatskim kolorektalnim rakom (mCRC).
4. Panitumumab (panitumumab)
Splošno ime: Viktibi
Angleško ime: Erbitux cetuximab
Ime molekularne strukture: panitumumab
Glavne indikacije: metastatski kolorektalni rak
Kraj izvora: ameriški Amgen
Zdravili za zdravljenje kolorektalnega raka Vectibix (panitumumab) in panitumumab so prva popolnoma humanizirana monoklonska protitelesa, ki ciljajo na receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR). Julija 2005 je Panitumumab prejel odobritev FDA po hitrem postopku. Konec leta 2005 sta Amgen in njegov partner Abgenix pri FDA skupaj predložila vlogo za dovoljenje za ta izdelek za zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka po neuspeli kemoterapiji.
5. Ziv-aflibercept (Abercept)
Angleško ime: Zaltrap (ziv-aflibercept za raztopino za infundiranje)
Ime molekularne strukture: Abecip
Glavne indikacije: metastatski kolorektalni rak
Izvor: Sanofi
Ameriška agencija FDA je zdravilo Abecip odobrila za zdravljenje napredovalega raka debelega črevesa in danke leta 2012. Je himerno beljakovinsko zdravilo, ki omejuje oskrbo tumorskih hranilnih snovi z zaviranjem človeškega vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja VEGF in s tem zavira proliferacijo tumorja.
Aflibercept se veže na VEGF, ki kroži v telesu, in deluje kot "past VEGF". Zato zavirajo aktivnost žilnih endotelijskih rastnih faktorjev podtipov VEGF-A in VEGF-B oziroma placentnega rastnega faktorja (PGF) oziroma zavirajo rast novih krvnih žil v horionskih cistah ali tumorjih. Lahko rečemo, da je namen zdravila Aflibercept "izstradati" tumorsko tkivo.
6. Ramolimumab (Cyramza)
Angleško ime: ramucirumab
Ime molekularne strukture: Remolumumab
Glavne indikacije: kolorektalni rak
Izvor: Eli Lilly in družba
Cyramza was approved by the US FDA in 2014 to treat gastric cancer, colorectal cancer and non-small cell lung rak.
Ko se tumorsko tkivo poveča, bo podvrženo procesu angiogeneze, to je tvorbi novih krvnih žil okoli tumorskega tkiva za prevoz hranljivih snovi v tumorske celice. Zato lahko zaviranje tega procesa zavira širjenje večine tumorjev.
Cyramza je zdravilo z monoklonskimi protitelesi, ki večinoma zavira tvorbo novih krvnih žil okoli tumorja in zavira dovajanje hranilnih snovi v tumor z vezavo na receptor za vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGFR2) in s tem zavira proliferacijo tumorja.
7. Frukvintinib
Ime izdelka: Aiyoute
Veljavni simptomi: odobreno na Kitajskem 5. septembra za zdravljenje predhodne kemoterapije na osnovi fluorouracila, oksaliplatina in irinotekana ter predhodno ali neprimerno zdravljenje z antivaskularnim endotelijskim rastnim faktorjem (VEGF) 1. Bolniki z metastatskim CRC, zdravljeni z anti- receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR) (divji tip RAS).
7. opdivo
Angleško ime: nivolumab
Ime molekularne strukture: nivolumab
Glavne indikacije: kolorektalni rak
Kraj izvora: Bristol-Myers Squibb
Ono in Bristol Myers Squibb (BMS) skupna raziskava in razvoj, julija 2014 odobritev Japonske agencije za farmacevtske in medicinske pripomočke (PMDA), decembra 2014 ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) Odobreno, odobreno s strani Evropske agencije za zdravila ( EMA) junija 2015, ki ga je Kitajska uprava za hrano in zdravila (CFDA) odobrila za trženje junija 2018, prodaja pa ga Ono Pharmaceuticals na Japonskem, Bristol-Myers Squibb v ZDA, prodaja se pod blagovno znamko v Evropi in na Kitajskem. ime Odivo®.
Najnovejši napredek pri zdravljenju kolorektalnega raka
1) TAS-102 (Lonsurf)
TAS102 je peroralno kemoterapevtsko zdravilo, sestavljeno iz protitumorskega nukleozidnega analoga FTD (trifluorotimidin, trifluridin) in zaviralca timidin fosforilaze TPI.
MPFS skupine TT-B, zdravljene s TAS102 + bevacizumabom, je bila 9.2 meseca, kar je bilo bistveno višje kot 7.8 meseca tradicionalno zdravljene kapecitabina + bevacizumaba CB. Preživetje brez napredovanja bolezni. Pričakuje se, da bo postala nova možnost prvega zdravljenja za take bolnike.
2) Kakšne so prednosti prebojnega zdravljenja v kombinaciji treh zdravil?
Kombinacija enkorafenib, binimetinib and cetuximab for BRAF mutation patients is a big change, because multiple studies have shown that the combination of BRAF inhibitors and MEK inhibitors in refractory patients, It can be seen that the reaction rate exceeds 30%, which is unheard of.
Nedavni podatki, predloženi na Svetovnem kongresu raka prebavil leta 2018, kažejo, da ima kombinacija treh zdravil ne le visoko stopnjo odziva, temveč ima tudi dolg PFS in OS. Zato se razvijajo preskusi pri zdravljenju prve izbire. Zanimivo je, da ta trojka ne vsebuje citotoksičnih zdravil. To kaže, da lahko inteligentno prepozna molekule tumorja in povzroči pomembne klinične učinke, ne da bi ustvaril veliko toksičnosti.
3) Kakšen je napredek imunoterapije?
Pri tumorjih MSI-H ima kombinacija nivolumaba in ipilimumaba priložnost dobiti prvo linijo zdravljenja, ker se zdijo podatki o učinkovitosti zelo prepričljivi.
Ali moramo pri mikrosatelitskih stabilnih tumorjih kombinirati imunoterapijo s standardno kemoterapijo FOLFOX / bevacizumab v kombinaciji z nivolumabom.
