2022 marec: Krvne žile naj bi se obnašale kot drevesa, ki dovajajo kisik v tkiva, da se ta razcvetijo, imunske celice pa očistijo okužbe. Gozd pa se lahko pri tumorjih pokvari. Žile se hitro širijo ter se izbočijo in zvijajo pod ostrimi koti, zaradi česar je težko razlikovati med venami in arterijami. Začne bolj spominjati na grčasto koreninsko dno kot na gozd. Neki zdravnik ga je opisal kot »kaotičen labirint«.
Kaos je za raka vrlina. To grčasto koreninsko dno ščiti trdne tumorje pred imunskimi celicami in je v zadnjih letih preprečilo največja prizadevanja znanstvenikov za zdravila, da bi oblikovali zdravila, ki bi spodbudila imunski sistem in ga vodila proti tumorjem.
Raziskovalci z univerze v Pensilvaniji pa menijo, da so morda odkrili zdravilo, sredstvo za preoblikovanje krvnih žil. Strokovnjaki verjamejo, da bi lahko, če deluje, utrlo pot za zdravljenje s CAR-T, ki cilja na solidne tumorje, ter izboljšalo učinkovitost bolj tradicionalnih tehnik, kot sta sevanje in kemoterapija.
"To je precej inovativna in morda bistvena strategija," je dejal Patrick Wen, nevroonkolog Dana-Farber, ki ni bil vključen v študijo. "Opravili so odlično delo. To je nov pristop k izboljšanju imunoterapija."
Avastin, protitelo proti VEGF, ki je postalo uspešnica, dosledno ni uspelo povečati preživetja pri različnih vrstah raka.
Znanstveniki bi se morali poglobiti v to temo. Fan je pokazal, da je proces, znan kot "transformacija endotelijskih celic", del problema v dveh publikacijah, objavljenih leta 2018. Celice, ki obdajajo krvne arterije okoli tumorja, razvijejo lastnosti, podobne matičnim celicam, kar jim omogoča, da se razmnožujejo in širijo hkrati. kot matične celice.
Fan je za Endpoints povedal: "Obstaja genetsko reprogramiranje." "Postali bodo veliko bolj agresivni."
Kako pa je prišlo do tega reprogramiranja? Fan je sklepal, da če bi lahko pritrdil pot, bi potem lahko ustvaril tehniko, s katero bi jo blokiral. Začel je z izločanjem kinaz, ki so celični motorji, ki lahko spodbujajo epigenetsko spremembo ali "reprogramiranje" v endotelijskih celicah, izoliranih od bolnikov z glioblastomom, vrsto agresivnega možganskega raka. Od 518 se jih je 35 izognilo metamorfozi, pri čemer je PAK4 deloval izjemno dobro.
Raziskovalci so nato miši dali tumorje, od katerih so nekatere imele PAK4, druge pa so bile kinazo gensko odstranjene: 80 % miši s pomanjkanjem PAK4 je živelo 60 dni, medtem ko so vse divje miši umrle po 40 dneh. T celice so lažje vdrle v tumorje pri miših s pomanjkanjem PAK4, je pokazala Fanova študija.
To je bilo srečno odkritje: pred desetletjem, ko so bili zaviralci kinaze divji, so farmacevtske družbe ustvarile veliko zaviralcev PAK. Mnogi so bili opuščeni, vendar je Karyopharm pred kratkim vstopil v fazo I z zaviralcem PAK4.
Da bi ugotovili, ali bi razvijalci zdravil lahko izkoristili to odkritje, so Fan in njegovi kolegi uporabili celice T iz miši in ustvarili CAR-T zdravljenje za boj proti raku.
Mišam so dali tri različne režime zdravljenja. Ker terapija CAR-T ni mogla doseči tumorja skozi arterije, ni mogla sama zmanjšati velikosti tumorja. Zdravilo Karyopharm samo po sebi ni imelo učinka. Vendar so po petih dneh uspeli zmanjšati velikost tumorja za 80%. Ugotovitve so bile objavljene v Nature Cancer ta teden.
Oboževalec je pripomnil: "To je resnično izjemen rezultat." "Verjamem, da smo priča nečemu precej izjemnemu."
Seveda je to samo pri miših, vendar je Fan že našel pomembne dokaze za sodelovanje PAK4 pri raku. Medtem ko je Fan še delal na svojem eksperimentu, je bila v Nature Cancer decembra objavljena publikacija ekipe Antonija Ribasa UCLA, ki dokazuje, da lahko zaviralci PAK4 pomagajo celicam T infiltrirati okoli različnih solidnih tumorjev. Na miših so dokazali, da lahko isti zaviralec Karyopharm poveča učinke zaviralcev PD-1, kar omogoči aktiviranim T celicam, da učinkoviteje dosežejo tumorje.
