Imunoterapia a liečba rakoviny
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Prognóza pokročilého karcinómu žalúdka je zlá a menej ako 10 - 15% pacientov s metastázami môže prežiť viac ako 2 roky. Trastuzumab a ramoluzumab na liečbu druhej voľby u pacientov s HER2-pozitívnym karcinómom žalúdka môžu mierne zlepšiť celkové prežívanie. Pretože existuje veľa príkladov zlyhaní terapeutických liekov v oblasti rakoviny žalúdka, zdá sa, že tieto lieky dosiahli malý úspech. V tomto náročnom súčasnom stave pokročilej liečby rakoviny žalúdka štúdia Keynote-012, ktorú uskutočnil profesor Kei Muro a kolegovia, spočiatku preukázala pozitívne výsledky, čo naznačuje, že inhibítory PD-L1 majú potenciálnu terapeutickú hodnotu pri pokročilej rakovine žalúdka.
Výsledky štúdie Keynote-012 sú prekvapivé
V štúdii Keynote-012 dostávali PD-L1-pozitívni pacienti s pokročilým karcinómom žalúdka anti-PD-1 protilátku pembrolizumab až do progresie ochorenia alebo neznášanlivosti. Štúdia sledovala celkovo 162 pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka, z ktorých 65 (40%) bolo pozitívnych na expresiu PD-L1 a nakoniec bolo do tejto medzinárodnej multicentrickej štúdie fázy 39B zaradených 24 (1%) pacientov. Je vzrušujúce, že 17 z 32 pacientov (53%) zaznamenalo regresiu nádoru; 8 z 36 (22%) pacientov s hodnotiteľnou účinnosťou potvrdilo čiastočnú remisiu. Táto miera remisie je v súlade s výsledkami imunoterapeutických štúdií s inými druhmi rakoviny s mediánom času odpovede 40 týždňov a 4 z 36 pacientov (11%) s remisiou ochorenia nevykazovali v čase hlásenia progresiu ochorenia. Podľa očakávania sa u 9 pacientov (23%) vyskytli imunitné nežiaduce udalosti. Žiadni pacienti neprerušili liečbu kvôli imunitne podmieneným nežiaducim účinkom. V porovnaní s 11% až 30% pacientov v chemoterapii druhej línie boli výsledky veľmi prekvapujúce. Vzhľadom na skutočnosť, že výsledky prežitia z nedávnych medzinárodných klinických štúdií s karcinómom žalúdka sú ovplyvnené regionálnymi rozdielmi, Kei Muro a jeho kolegovia ďalej dokázali, že prežitie ázijských a neázijských pacientov v štúdii Keynote-012 je podobné.
Môže expresia PD-L1 predpovedať účinnosť imunoterapie?
Testovací test Keynote-012 využíva na detekciu expresie PD-L1 imunohistochémiu. Pacienti s nádorovými bunkami, imunitnými bunkami alebo s týmito dvoma bunkovými hmotami musia byť oprávnení na pokus exprimovať najmenej 1% PD-L1. Autor potom prehodnotil stav PD-L1 pomocou rôznych testov. Výsledky druhého testu naznačujú, že expresia PD-L1 v imunitných bunkách, nie v nádorových bunkách, súvisí s účinnosťou pembrolizumabu pri rakovine žalúdka. Po druhé, 8 z 35 bioptických vzoriek, ktoré bolo možné vyhodnotiť, malo negatívny výsledok PD-L1. Tieto výsledky demonštrujú zložitosť analýzy PD-L1 všeobecne, najmä hodnotenie biomarkerov pre rakovinu žalúdka. Táto odchýlka môže byť spôsobená dynamickými zmenami expresie PD-L1 po liečbe, rozdielmi v metódach hodnotenia a heterogenitou rakoviny žalúdka. Preto nie je jasné, či v minulých klinických štúdiách bez skríningu biomarkerov niektorí pacienti so zdanlivo negatívnymi pacientmi s PD-L1, ktorí dostávali anti-PD1 liečbu na remisiu ochorenia, súviseli s heterogenitou expresie biomarkerov, alebo či existuje skutočná korelácia medzi biomarkermi a účinnosťou. Je potrebný ďalší výskum
Najlepšia metóda na hodnotenie expresie PD-L1 a toho, či ide o skutočný a efektívny prediktívny biomarker v imunoterapii rakoviny žalúdka. Autori taktiež uvádzajú predbežné výsledky expresie génu génu interferónu ako biomarkeru pre nezávislú predpoveď primárnych lézií. Ak sa tento výsledok overí, môže to v budúcnosti pomôcť vyhnúť sa niektorým problémom súvisiacim s imunohistochémiou.
Problémy, ktoré je potrebné ďalej premýšľať
Malý vzorový test, ako je Keynote-012, má samozrejme určité problémy. Po prvé, nie je jasné, či existuje interakcia medzi chemoterapiou používanou v minulosti a účinnosťou pembrolizumabu. Aj keď niektorí odpovedajúci pacienti dostávali pred pembrolizumabom iba chemoterapiu prvej voľby alebo menej chemoterapie, väčšina (63%) pacientov reagujúcich na liečbu dostávala protinádorovú liečbu druhej liečby alebo viac. Keynote-012 je navyše malou vzorkou počiatočných klinických štúdií a nemožno ho zahrnúť do väčšiny pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka s krátkym prežitím, čo môže viesť k relatívne nízkej miere odpovede na imunoterapiu a občasným klamom.
Výsledky pokroku nie sú nijako presvedčivé. Niekoľko prebiehajúcich klinických štúdií sa pokúša určiť optimálne časové okno imunoterapie pre pacientov s rakovinou žalúdka. Po druhé, aj keď teoreticky, pacienti s rakovinou žalúdka s nestabilnými mikrozómami by mali byť vhodnejší na imunoterapiu a
V štúdii Keynote-012 odpovedala iba polovica pacientov s mikrosatelitnou nestabilitou liečených pembrolizumabom. Tento podtyp rakoviny žalúdka predstavuje 22% z celkového počtu pacientov s rakovinou žalúdka a je hodný ďalšej štúdie. Nakoniec je tiež potrebné starostlivo zvážiť parametre, ktoré hodnotia pozitívne výsledky tohto klinického skúšania imunoterapie rakoviny žalúdka. Podiel pacientov, u ktorých došlo k remisii ochorenia v štúdii Keynote-012, bol menší ako podiel v štúdii RAINBOW s paklitaxelom a kombinovaným ramolizumabom. Test Keynote-012 je v skutočnosti negatívny z čisto štatistickej definície. Pacienti, ktorí odpovedali na liečbu, nepreukázali významné zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia a celkového prežívania. V budúcnosti je potrebné venovať pozornosť týmto problémom aj prebiehajúcim klinickým skúškam.
Klinické štúdie týkajúce sa liečby anti-CTLA-4 a anti-PD-1 boli u melanómu veľmi úspešné. Na porovnanie, výsledky štúdie Keynote-012 sa zdajú byť mierne optimistické. Ročná miera úmrtnosti na rakovinu žalúdka je však na svete trikrát vyššia ako úmrtnosť na malígny melanóm, takže výsledky tejto štúdie sú stále veľmi dôležité. Pre väčšinu pacientov s rakovinou žalúdka, ktorým chýba účinná liečba, sú súčasné poznatky vzrušujúcim prvým krokom k dosiahnutiu dlhodobej remisie ochorenia. V posledných rokoch popularita imunoterapie v oblasti onkológie stále rastie. Lancet Oncol publikoval predbežné výsledky štúdie Keynote-012 hodnotiacej účinnosť inhibítora PD-L1 pembrolizumabu u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka 3. mája, ktoré prilákali veľkú pozornosť. Štúdiu interpretovala profesorka Elizabeth C Smyth z anglickej kráľovskej nemocnice Marsden, ktoré nám môžu priniesť niekoľko myšlienok a inšpirácií.
Prognóza pokročilého karcinómu žalúdka je zlá a menej ako 10 - 15% pacientov s metastázami môže prežiť viac ako 2 roky. Trastuzumab a ramoluzumab na liečbu druhej voľby u pacientov s HER2-pozitívnym karcinómom žalúdka môžu mierne zlepšiť celkové prežívanie. Pretože existuje veľa príkladov zlyhaní terapeutických liekov v oblasti rakoviny žalúdka, zdá sa, že tieto lieky dosiahli malý úspech. V tomto náročnom súčasnom stave pokročilej liečby rakoviny žalúdka štúdia Keynote-012, ktorú uskutočnil profesor Kei Muro a kolegovia, spočiatku preukázala pozitívne výsledky, čo naznačuje, že inhibítory PD-L1 majú potenciálnu terapeutickú hodnotu pri pokročilej rakovine žalúdka.
Výsledky štúdie Keynote-012 sú prekvapivé
V štúdii Keynote-012 dostávali PD-L1-pozitívni pacienti s pokročilým karcinómom žalúdka anti-PD-1 protilátku pembrolizumab až do progresie ochorenia alebo neznášanlivosti. Štúdia sledovala celkovo 162 pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka, z ktorých 65 (40%) bolo pozitívnych na expresiu PD-L1 a nakoniec bolo do tejto medzinárodnej multicentrickej štúdie fázy 39B zaradených 24 (1%) pacientov. Je vzrušujúce, že 17 z 32 pacientov (53%) zaznamenalo regresiu nádoru; 8 z 36 (22%) pacientov s hodnotiteľnou účinnosťou potvrdilo čiastočnú remisiu. Táto miera remisie je v súlade s výsledkami imunoterapeutických štúdií s inými druhmi rakoviny s mediánom času odpovede 40 týždňov a 4 z 36 pacientov (11%) s remisiou ochorenia nevykazovali v čase hlásenia progresiu ochorenia. Podľa očakávania sa u 9 pacientov (23%) vyskytli imunitné nežiaduce udalosti. Žiadni pacienti neprerušili liečbu kvôli imunitne podmieneným nežiaducim účinkom. V porovnaní s 11% až 30% pacientov v chemoterapii druhej línie boli výsledky veľmi prekvapujúce. Vzhľadom na skutočnosť, že výsledky prežitia z nedávnych medzinárodných klinických štúdií s karcinómom žalúdka sú ovplyvnené regionálnymi rozdielmi, Kei Muro a jeho kolegovia ďalej dokázali, že prežitie ázijských a neázijských pacientov v štúdii Keynote-012 je podobné.
Môže expresia PD-L1 predpovedať účinnosť imunoterapie?
Testovací test Keynote-012 využíva na detekciu expresie PD-L1 imunohistochémiu. Pacienti s nádorovými bunkami, imunitnými bunkami alebo s týmito dvoma bunkovými hmotami musia byť oprávnení na pokus exprimovať najmenej 1% PD-L1. Autor potom prehodnotil stav PD-L1 pomocou rôznych testov. Výsledky druhého testu naznačujú, že expresia PD-L1 v imunitných bunkách, nie v nádorových bunkách, súvisí s účinnosťou pembrolizumabu pri rakovine žalúdka. Po druhé, 8 z 35 bioptických vzoriek, ktoré bolo možné vyhodnotiť, malo negatívny výsledok PD-L1. Tieto výsledky demonštrujú zložitosť analýzy PD-L1 všeobecne, najmä hodnotenie biomarkerov pre rakovinu žalúdka. Táto odchýlka môže byť spôsobená dynamickými zmenami expresie PD-L1 po liečbe, rozdielmi v metódach hodnotenia a heterogenitou rakoviny žalúdka. Preto nie je jasné, či v minulých klinických štúdiách bez skríningu biomarkerov niektorí pacienti so zdanlivo negatívnymi pacientmi s PD-L1, ktorí dostávali anti-PD1 liečbu na remisiu ochorenia, súviseli s heterogenitou expresie biomarkerov, alebo či existuje skutočná korelácia medzi biomarkermi a účinnosťou. Je potrebný ďalší výskum
Najlepšia metóda na hodnotenie expresie PD-L1 a toho, či ide o skutočný a efektívny prediktívny biomarker v imunoterapii rakoviny žalúdka. Autori taktiež uvádzajú predbežné výsledky expresie génu génu interferónu ako biomarkeru pre nezávislú predpoveď primárnych lézií. Ak sa tento výsledok overí, môže to v budúcnosti pomôcť vyhnúť sa niektorým problémom súvisiacim s imunohistochémiou.
Problémy, ktoré je potrebné ďalej premýšľať
Malý vzorový test, ako je Keynote-012, má samozrejme určité problémy. Po prvé, nie je jasné, či existuje interakcia medzi chemoterapiou používanou v minulosti a účinnosťou pembrolizumabu. Aj keď niektorí odpovedajúci pacienti dostávali pred pembrolizumabom iba chemoterapiu prvej voľby alebo menej chemoterapie, väčšina (63%) pacientov reagujúcich na liečbu dostávala protinádorovú liečbu druhej liečby alebo viac. Keynote-012 je navyše malou vzorkou počiatočných klinických štúdií a nemožno ho zahrnúť do väčšiny pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka s krátkym prežitím, čo môže viesť k relatívne nízkej miere odpovede na imunoterapiu a občasným klamom.
Výsledky pokroku nie sú nijako presvedčivé. Niekoľko prebiehajúcich klinických štúdií sa pokúša určiť optimálne časové okno imunoterapie pre pacientov s rakovinou žalúdka. Po druhé, aj keď teoreticky, pacienti s rakovinou žalúdka s nestabilnými mikrozómami by mali byť vhodnejší na imunoterapiu a
V štúdii Keynote-012 odpovedala iba polovica pacientov s mikrosatelitnou nestabilitou liečených pembrolizumabom. Tento podtyp rakoviny žalúdka predstavuje 22% z celkového počtu pacientov s rakovinou žalúdka a je hodný ďalšej štúdie. Nakoniec je tiež potrebné starostlivo zvážiť parametre, ktoré hodnotia pozitívne výsledky tohto klinického skúšania imunoterapie rakoviny žalúdka. Podiel pacientov, u ktorých došlo k remisii ochorenia v štúdii Keynote-012, bol menší ako podiel v štúdii RAINBOW s paklitaxelom a kombinovaným ramolizumabom. Test Keynote-012 je v skutočnosti negatívny z čisto štatistickej definície. Pacienti, ktorí odpovedali na liečbu, nepreukázali významné zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia a celkového prežívania. V budúcnosti je potrebné venovať pozornosť týmto problémom aj prebiehajúcim klinickým skúškam.
Klinické štúdie týkajúce sa liečby anti-CTLA-4 a anti-PD-1 boli u melanómu veľmi úspešné. Na porovnanie, výsledky štúdie Keynote-012 sa zdajú byť mierne optimistické. Ročná miera úmrtnosti na rakovinu žalúdka je však na svete trikrát vyššia ako úmrtnosť na malígny melanóm, takže výsledky tejto štúdie sú stále veľmi dôležité. Pre väčšinu pacientov s rakovinou žalúdka, ktorým chýba účinná liečba, sú súčasné poznatky vzrušujúcim prvým krokom k dosiahnutiu dlhodobej remisie choroby.
