Immunotherapy uses drugs to help the body’s own immune system better recognize and destroy cancer cells. Immunotherapy can be used to treat patients with advanced colorectal cancer.
Imunitný inhibítor kontrolného bodu
Dôležitou súčasťou imunitného systému je jeho schopnosť chrániť sa pred napadnutím normálnych buniek tela. Na tento účel používa proteíny „kontrolného bodu“ na imunitných bunkách, ktoré fungujú ako prepínače, ktoré je potrebné zapnúť (alebo vypnúť), aby sa spustila imunitná odpoveď.
Rakovinové bunky niekedy používajú tieto kontrolné body na zastavenie imunitného systému pred útokom. Avšak lieky zamerané na tieto kontrolné body majú veľké vyhliadky ako metódy liečby rakoviny.
Lieky nazývané inhibítory kontrolných bodov sa môžu používať u ľudí, ktorých bunky rakoviny hrubého čreva a konečníka boli pozitívne testované na špecifické genetické zmeny, ako sú napríklad vysoké hladiny mikrosatelitnej nestability (MSI-H) alebo jeden z typov genetických zmien pri nesprávnom párovaní.
These drugs are used in people whose cancer is still growing after chemotherapy. They may also be used to treat people whose cancer cannot be removed surgically, relapses after treatment (relapse) or has spread to other parts of the body (metastasis).
Schválené lieky na imunoterapiu
PD-1 inhibitor approved
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) and nivolumab (Nivolumab, Opdivo) are drugs that target PD-1, a protein on cells of the immune system called T cells that usually helps Prevent these cells from attacking other cells in the body. By blocking PD-1, these drugs can enhance the immune response to cancer cells.
Dňa 24. mája 2017 americký FDA schválil inhibítor PD-1 pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) na liečbu pacientov so solídnym nádorom s mikrosatelitnými vysoko nestabilnými (MSI-H)/mismatch repair defektmi (dMMR), Typy nádorov pokrývajú 15 rôzne zhubné nádory, vrátane kolorektálneho karcinómu, malobunkového karcinómu pľúc a karcinómu krčka maternice.
2. augusta 2017 americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) schválil nivolumab (Navumab, Opdivo) na liečbu fluóruracilom, oxaliplatinou a irinotekanom. Mikrosatelit s vysoko nestabilným (MSI -H) Liečba metastatického kolorektálneho karcinómu u dospelých alebo detí (vo veku ≥ 12 rokov) alebo s chybami opravy nesúladu (dMMR).
Bol schválený inhibítor CTLA-4
Ipilimumab (Yervoy) je ďalší liek, ktorý môže zvýšiť imunitnú odpoveď. Nemožno ho použiť samostatne. Je potrebné ho kombinovať s nivolumabom, ktorý blokuje CTLA-4, čo je ďalší proteín v T bunkách.
Úspešným prípadom MSI-High (MSI-High) mCRC je spoločné použitie nivolumabu a ipilimumabu, ktoré sa hodnotilo v štúdii fázy II CheckMate142. Kombinovaná terapia vykázala ORR (miera objektívnej odpovede) 49% a 5 zo 119 pacientov malo CR (úplná odpoveď) a 53 PR (čiastočná odpoveď). Väčšina pacientov (n = 82) predtým dostávala fluorouracil, oxaliplatinu a irinotekan. U týchto pacientov bola ORR 46%, 3 CR a 35 PR.
Podľa údajov CheckMate-142 FDA schválil kombináciu (Nivolumab + Ipilimumab) na liečbu dospelých a pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších, vrátane pacientov s mCRC s MSI-H alebo chybami opravy nesúladu (dMMR). U týchto pacientov došlo k progresii po liečbe fluóruracilom, oxaliplatinou a irinotekanom.
Interpretácia aplikácie MSI / dMMR v kolorektálnej liečbe
MSI sa týka straty génov na opravu nesprávneho párovania spôsobenej metyláciou DNA alebo génovými mutáciami, ktorá vedie k zmenám v dĺžke mikrosatelitných opakovacích sekvencií. Štúdia zistila, že MSI-H je dôležitý biomarker pre nádory vhodné na imunoterapiu.
MSI je nestabilita mikrosatelitu, MMR (oprava nesprávneho párovania) označuje funkciu opravy nesprávneho párovania génov. Ľudský gén na opravu nesprávneho párovania (gén MMR) môže po transkripcii a translácii exprimovať zodpovedajúci proteín na opravu nesprávneho párovania. Ak strata expresie ktoréhokoľvek proteínu MMR môže spôsobiť chyby vo funkcii opravy nesúladu bunky, nesúlad báz v procese replikácie DNA Strata funkcie opravy vedie k akumulácii, ktorá vedie k výskytu nestability mikrosatelitu (MSI). Asi 15% kolorektálnych rakovín je spôsobených cestou MSI.
PCR can be used to detect the length of microsatellite sites (microsatellites are tandem repeats of short DNA sequences in the genome of eukaryotes) in tumor cell DNA, and then compared with the corresponding normal cell DNA. With the popularization and application of NGS (Second Generation Sequencing), in addition to traditional immunohistochemistry and PCR detection, microsatellite status can also be detected on the NGS platform. To understand the authoritative NGS genetic testing institutions at home and abroad, please consult 400-626-9916.
Okrem toho sa môžu vzorky nádoru (vrátane chirurgických vzoriek a vzoriek na punkciu) použiť aj na imunohistochemickú detekciu štyroch nezhodných génov, vrátane: MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2. Pokiaľ niektorý z týchto štyroch proteínov chýba, patrí nádor k dMMR, čo je porucha funkcie opravy nesúladu. Ak sú všetky štyri proteíny pozitívne exprimované a nádor je pMMR, funkcia opravy nesprávneho párovania je dokončená.
Genetické testovanie Analýza správy MSI
Nasledujúci obrázok ukazuje pacienta z globálnej onkologickej siete, u ktorého bolo zistené, že má MSI-H po MSI testovaní domácou spoločnosťou pre genetické testovanie (400-626-9916). Tento pacient má veľké šťastie a je vhodný na imunoterapiu.
Ďalší pacient v globálnej onkologickej sieti bol pozitívne testovaný americkým génom Keruis (400-626-9916) a všetky štyri proteíny boli pozitívne (pozitívne), čo znamená, že pacient mal pMMR a nebol vhodný na vyššie uvedenú imunoterapiu. .
Interpretáciu konečných výsledkov testu možno rozdeliť na MSS (stabilita mikrosatelitu), MSI-L (mikrosatelit s nízkou nestabilitou) a MSI-H (mikrosatelit s vysokou nestabilitou). Spravidla je dMMR ekvivalentná MSI-H a pMMR je ekvivalentná MSS a MSI-L.
Bezpečnostné opatrenia pri používaní inhibítorov PD-1
- Tieto lieky sa podávajú ako intravenózne (IV) infúzie každé 2 alebo 3 týždne.
- Medzi vedľajšie účinky týchto liekov patrí únava, kašeľ, nevoľnosť, svrbenie, vyrážka, strata chuti do jedla, zápcha, bolesti kĺbov a hnačky.
- Ďalšie závažnejšie vedľajšie účinky sa vyskytujú menej často. Imunitný systém môže občas napadnúť iné časti, čo môže spôsobiť vážne alebo život ohrozujúce problémy v pľúcach, črevách, pečeni, žľazách produkujúcich hormóny, obličkách alebo iných orgánoch.
- Počas infúzie je potrebné sledovať fyzický stav pacienta v reálnom čase.
Bezpečnostné opatrenia pri liečbe ipilimumabom
- Tento liek sa používa s nivolumabom (Opdivo) na liečbu rakoviny hrubého čreva a konečníka, ale nemôže sa používať samostatne. Podáva sa intravenóznou (IV) infúziou, zvyčajne každé 3 týždne počas 4 cyklov liečby.
- Medzi najčastejšie vedľajšie účinky tohto lieku patria únava, hnačky, vyrážky a svrbenie.
- Pri používaní tohto lieku sa zdá, že závažné vedľajšie účinky sú bežnejšie ako pri použití inhibítorov PD-1. Rovnako ako inhibítory PD-1, aj tento liek môže spôsobiť, že imunitný systém napadne iné časti tela, čo môže spôsobiť vážne problémy s črevom, pečeňou, žľazami produkujúcimi hormóny, nervami, pokožkou, očami alebo inými orgánmi. U niektorých ľudí môžu byť tieto vedľajšie účinky život ohrozujúce.
- Počas infúzie je potrebné sledovať fyzický stav pacienta v reálnom čase.
Ako si vybrať imunoterapeutické lieky na rakovinu hrubého čreva a konečníka?
Americký expert na kolorektálny karcinóm Dr. Chiorean uviedol: „Pembrolizumab alebo nivolumab sú pre pacientov s MSI-H výhodnejšie. Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom (inhibítor CTLA-4) sa používa zriedka. Myslím, že rozdiel i
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
