Liečivo zamerané na gastrointestinálny stromálny tumor Avapritinib (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) je schválené USFDA 9. januára 2020. Liek pokrýva dve indikácie: na liečbu dospelých pacientov s nefunkčnou resekciou alebo s metastatickým GIST nesúcim receptor rastového faktora odvodený z krvných doštičiek. mutácie alfa (PDGFRA) exónu 18 (vrátane mutácie PDGFRA D842V) a štvorriadkových nechirurgických alebo metastatických dospelých pacientov s GIST.
ORR dosahuje až 86%, avapritinib prináša novú nádej pacientom s gastrointestinálnymi stromálnymi nádormi
V novembri 2019 sa na výročnom stretnutí Spoločnosti pre onkologické ochorenie spojivových tkanív (CTOS) oznámili výsledky klinického skúšania fázy I NAVIGATOR s avapritinibom v mutáciách PDGFRA exónu 18 a u pacientov dostávajúcich GIST štvrtej línie.
1. Východiská výskumu
K 16. novembru 2018 bolo zaradených celkovo 121 pacientov štvrtej a vyššej (hlavne mutácie KIT) a 43 pacientov GIST s mutáciami PDGFRA exónu 18. Štúdia skúmala počiatočnú dávku štúdie ako „400 mg perorálne jedenkrát denne“ a neskôr kvôli toxicite znížila odporúčanú dávku na „300 mg perorálne jedenkrát denne“. Pacient dostával avapritinib až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.
2. Údaje o účinnosti
U pacientov s mutáciou exónu 18 PDGFRA sa vyskytli 3 prípady kompletnej remisie (OR) a 34 prípadov čiastočnej remisie (PR) a miera objektívnej odpovede (ORR) bola 86 %. Medián trvania odpovede (DOR) a medián prežitia bez progresie (PFS) neboli dosiahnuté. K dátumu uzávierky údajov (medián času sledovania bol 10.9 mesiaca) 78 % pacientov stále odpovedalo.
Zo 111 pacientov s GIST so štvrtou líniou alebo vyššou mala 1 úplnú remisiu, 23 mala čiastočnú remisiu, ORR bola 22%, stredná doba odpovede bola 10.2 mesiaca, stredná hodnota PFS bola 3.7 mesiaca a stredná doba sledovania bola 10.8. mesiac.
Pokiaľ ide o bezpečnosť, väčšina nežiaducich udalostí (AE) je väčšinou stupňa 1, 2 a najčastejšie sú nevoľnosť, únava, anémia, hnačky, vracanie atď.; AE súvisiacej so stupňom 3-4 ≥ 2%, anémia, únava, nízka fosfémia, hyperbilirubinémia, neutropénia a hnačka. 10% pacientov prerušilo liečbu kvôli AE súvisiacim s liečbou.
3. Klinická hodnota
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in gastrointestinálne stromálne nádory (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Bezkľúčový zámok - PDGFRA exón 18, mutant GIST
Gastrointestinal stromal nádor (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with gastrointestinálne stromálne nádory, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
V súčasnosti má až 85 % GIST nádorov jednu z dvoch génových mutácií PDGFRA a KIT. Tieto mutácie vedú k produkcii abnormálnych proteínov KIT a PDGFRA, ktoré spôsobujú rakovinu. Tieto dva proteíny môžu byť zvyčajne vypnuté imatinibom a podobnými liekmi, ktoré blokujú aktivitu proteínu. Ale mutácia PDGFRA exónu 18 je veľmi špeciálna, mení tvar proteínu PDGFRA, čím zabraňuje naviazaniu liečiva naň. Pre mutáciu PDGFR [exón 18] nie je predchádzajúci „kľúč“ vhodný pre tento „zámok“.
Avapritinib sa selektívne viaže na proteíny PDGFRA a KIT. V laboratórnych štúdiách sa liek môže viazať na všetky testované mutantné proteíny PDGFRA a inhibovať ich aktivitu v rakovinových bunkách.
Štyri lieky, ktoré sú v súčasnosti schválené pre gastrointestinálne stromálne tumory: Avapritinib, imatinib, sunitinib a rifaginib. Avapritinib sa viaže iba na špecifické mutantné enzýmy nazývané kinázy (červené kruhy) v bunkách, zatiaľ čo podobné lieky sa viažu na viac kináz. Obrázok: Technológia bunkovej signalizácie.
| Cielené liečivo schválené pre gastrointestinálny stromálny nádor (GIST) | Iné indikácie rakoviny | Domáci výpis |
| Gleevec | Imatinib | Akútna lymfocytová leukémia (Philadelphia chromosome positive), chronic eosinophilic leukemia, Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia, dermatofibrosarcoma protuberans, myeloproliferative tumor | Uvedené a zahrnuté v zdravotnom poistení |
| Regorafenib | Stivarga | Liver cancer, kolorektálny karcinóm | Uvedené a zahrnuté v zdravotnom poistení |
| Sutent | sunitinib | Xixianai, rakovina obličiek | Uvedené a zahrnuté v zdravotnom poistení |
| avapritinib (Ayvakit) | žiadny | neregistrovaný |
Pokrok iného vývoja gastrointestinálnych stromálnych nádorov
Ripretinib
Ripretinib je inhibítor kinázy typu II, ktorý môže široko inhibovať mutácie aktivačnej slučky v KIT a PDGFRA. Je to inhibítor kinázy s funkciou „ovládania spínača“, ktorá môže aktivovať aktivačnú slučku (alebo aktivovať „spínač“) do aktívnej konformácie, ktorá zase inhibuje všetky testované mutanty KIT a PDGFRA. Účinnosť ripretinibu v predklinických modeloch rakoviny a počiatočné klinické skúšania tiež potvrdili, že ripretinib môže inhibovať univerzálnu mutáciu KIT u pacientov s GIST rezistentným voči liekom.
Údaje zo štúdie fázy III (INVICTUS) ukázali, že u pacientov užívajúcich ripretinib bolo v porovnaní s placebom o 85% nižšie riziko progresie alebo úmrtia nádoru s mediánom OS 15.1 mesiaca a 6.6 mesiaca v skupine s placebom. Neskorá liečba štvrtou líniou alebo vyššou GIST prináša dvojité výhody PFS a OS a ripretinib vykazuje lepšiu znášanlivosť.
Larotrektib
Prvý cielený liek na svete, ktorý nerozlišuje zdroje nádorov pre počiatočnú liečbu - Vitrakvi® (larotrectinib, ďalej len larotinib), bol schválený globálnou komunitou nádorov od schválenia pre uvedenie na trh v novembri 2018. Lekári a pacienti priniesli nové nádeje a voľby.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and rakovina štítnej žľazy, and can be used for both adults and children. NTRK gene fusion exists in 0.7% ~ 3.6% of digestive tract tumors.
Preto, ak urobíte genetický test, môžete najprv zistiť, či existujú nejaké mutácie, ktoré môžu priniesť zázrak prežitia, môžete zavolať na lekárske oddelenie globálnej onkologickej siete, aby vám správu interpretovali.
Domnievam sa, že s príchodom čoraz cielenejších liekov sa pacienti s gastrointestinálnou strómou
Nádory môžu získať viac možností liečby a dlhšie prežitie. Dúfam tiež, že tieto lieky budú čo najskôr uvedené v Číne a budú zahrnuté do zdravotného poistenia v prospech väčšieho počtu pacientov.
