Liečba kolorektálneho karcinómu PD-1 / PD-L1

Imunoterapia rakoviny hrubého čreva, imunoterapia rakoviny konečníka, imunoterapia kolorektálneho karcinómu a liečba kolorektálneho karcinómu PD-1 / PD-L1.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV rakovina hrubého čreva have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted imunoterapia options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced kolorektálny karcinóm has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

Aké nové možnosti liečby v roku 2020 budú mať pacienti s kolorektálnym karcinómom? Aké nové lieky prichádzajú na trh, globálne onkologické sieťové lekárske oddelenie zhromaždilo najnovšie informácie pre vašu referenciu.

Holistická stratégia liečby drogovej závislosti u pokročilého karcinómu hrubého čreva

1. Liečba prvej línie

Možnosti liečby pokročilého kolorektálneho karcinómu zahŕňajú chemoterapiu, cielenú a imunoterapiu. Pred liečbou je potrebné vykonať genetické vyšetrenie, pretože lekár zostaví plán liečby na základe lokalizácie pôvodnej lézie, genetických mutácií a detekcie biomarkerov.

Chémia kolorektálneho karcinómu zvyčajne volí kombináciu viacerých liekov. Lekári kombinujú a porovnávajú podľa skutočnej situácie pacienta. Bežne používaná počiatočná štandardná kombinovaná schéma je nasledovná:

1. FOLFOX (LV / 5-fluóruracil + oxaliplatina)

2. CAPEOX (Xeloda (kapecitabín) + oxaliplatina)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluóruracil + irinotekan)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluóruracil + irinotekán + oxaliplatina)

Tieto liečby sa zvyčajne používajú v kombinácii s Avastinom® (bevacizumab) na zlepšenie prežitia, najmä na liečbu rakoviny ľavého hrubého čreva.

Keď už hovoríme o tom, musíme tiež všetkým pripomenúť, že plán liečby a prognóza nádorov kolorektálneho karcinómu vyskytujúcich sa na ľavej strane (zostupné hrubé črevo, sigmoidálne hrubé črevo, konečník) a na pravej strane (stúpajúce hrubé črevo, priečne hrubé črevo, slepé črevo) sú úplne odlišné, a nemali by byť zmätení. Po stanovení diagnózy musí každý nájsť autoritatívneho odborníka na vypracovanie liečebného plánu.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Konkrétny plán pre pravú polovicu pacientov divokého typu s RAS / RAF je nasledovný. Odporúčaná úroveň I plánu (preferovaná): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. V porovnaní s FOLFIRI + Avastin sa odhaduje, že sa celková miera prežitia 5-ročného prežívania FOLFOXIRI + Avastin zdvojnásobila. Odporúčaný režim triedy II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.

2. Liečba druhej línie

Na prvom riadku použijeme bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou. Ak liečba nie je účinná, môžeme zmeniť režim chemoterapie a pokračovať v používaní bevacizumabu. Je samozrejme tiež možné zmeniť iný cieľový liek súčasne s chemoterapeutickým režimom, prejsť na abercept alebo ramucirumab.

3. Tretia a zadná línia liečby

Voľba liekov prvej a druhej línie pri kolorektálnom karcinóme je zvyčajne niekoľko relatívne štandardných liekov na chemoterapiu a cielených liekov. Počnúc liečbou tretej línie je liečba zadnej línie. Plán liečby zadnej línie môže používať niektoré perorálne chemoterapeutické lieky, ktoré práve vyšli, vrátane TAS-102, ako aj S-1 (tegio), rifafín alebo nejakú imunoterapiu, ako je pembrolizumab (MSI-H).

Pokrok v presnej cielenej liečbe rakoviny hrubého čreva a konečníka

Vo verzii pokynov na liečbu kolorektálneho karcinómu z roku 2017 sa odporúčania pre genetické testovanie týkajú iba KRAS, NRAS, dMMR a MSI-H a v posledných liečebných pokynoch z roku 2020 sú nové ciele ako BRAF, HER2, NTRK atď. novo zahrnutý Point, ktorý nám umožňuje genetickým testovaním porozumieť molekulárnejším informáciám o rakovine hrubého čreva, nám môže pomôcť nájsť viac možností liečby. Priemerná miera prežitia pacientov je viac ako 3 roky, čo je obrovský pokrok, ktorý priniesla presná medicína.

1. Ktoré gény by sa mali testovať u pacientov s kolorektálnym karcinómom

Po diagnostikovaní musí lekár čo najskôr vykonať genetické vyšetrenie každého pacienta s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mCRC), aby určil podskupinu ochorenia, pretože tieto informácie môžu predpovedať prognózu liečby, napríklad amplifikácia HER2 naznačuje anti-EGFR. liečba Rezistencia na lieky. Musia byť testované nasledujúce gény!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Ciele a cielené lieky, ktoré sa v súčasnosti dajú liečiť

VEGF: Bevacizumab, Apsip

VEGFR: ramucirumab, rigofinib, fruquintinib

EGFR: cetuximab, panitumumab

PD-1 / PDL-1: pamluzumab, nivolumab

CTLA-4: ipilimumab

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Larotinib

Zoznam cielených a imunoterapeutických liekov na rakovinu hrubého čreva a konečníka, ktoré boli doteraz schválené doma aj v zahraničí:

Indikácie pre lieky zamerané na rakovinu hrubého čreva a konečníka

Indikácie pre bevacizumab sú : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent nemalobunkový karcinóm pľúc.

Indikácie pre trastuzumab sú : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenokarcinóm or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

Indikácie pre Pertuzumab sú : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early karcinóm prsníka.

Indikácie pre Nivolumab sú : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic lymfóm kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

Indikácie pre regorafenib sú : pacienti s predtým liečeným metastatickým kolorektálnym karcinómom. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab a lapatini
b zatiaľ nie sú k dispozícii v Číne.

Mutácia génu EGFR

Receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR) sa vyskytuje asi u 10% druhov rakoviny hrubého čreva, najčastejšie vľavo.

Cetuximab a panitumumab boli úradne schválené FDA v rokoch 2004 a 2006 na liečbu pokročilého kolorektálneho karcinómu.

Názov lieku: panitumumab (Vectibix)

Cieľ: EGFR

Výrobca: Amgen (zvonka)

Indikácie: EGFR pozitívny kolorektálny karcinóm, KRAS negatívny kolorektálny karcinóm

Názov lieku: Cetuximab (Erbitux)

Cieľ: EGFR

Výrobca: Merck (zvonka)

Indications: advanced colorectal cancer, rakovina hlavy a krku

Mutácia génu BRAF V600E

7-10% pacientov s rakovinou hrubého čreva nesie mutáciu BRAF V600E. Mutácia BRAF V600E je mutáciou aktivujúcou BRAF a je variantom s najvyšším podielom BRAF.

Má jedinečné klinické vlastnosti:

Hlavne sa objavuje v pravom hrubom čreve;

Podiel dMMR je vysoký a dosahuje 20%;

Zlá prognóza mutácie BRAF V600E;

Atypický režim prenosu;

Pacienti s mutantnými génmi BRAF majú zvyčajne zlú prognózu a ukázalo sa, že niektoré nové presné protirakovinové lieky zdvojnásobujú čas prežitia.

Štúdia zistila, že FOLFOXIRI + bevacizumab sa môže stať najlepšou liečbou pre pacientov s mutáciami BRAF.

Pokyny NCCN pre verziu V2 2019 odporúčajú liečbu BRAF V600E v druhej línii pri liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu:

Verofenib + irinotekan + cetuximab / panitumumab

Dabarafenib + trametinib + cetuximab / panitumumab

Encorafenib + binimetinib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Mutácia génu Kras

KRAS divoký typ rakoviny hrubého čreva je prvou voľbou liečby pre cielenú kombinovanú chemoterapiu, aký druh chemoterapie si teda zvoliť?

Pri výbere určitého cieleného lieku sa odporúča zvoliť režim chemoterapie s dlhším OS, to znamená, že cetuximab sa má kombinovať s FOLFOXOM a bevacizumab sa má kombinovať s FOLFIRI. Konkrétny výber plánu je potrebné kombinovať s klinickou špecifickou analýzou:

Ak existuje nádej na vyliečenie, všeobecne sa uprednostňuje cetuximab v kombinácii s chemoterapiou, pretože nedávna objektívna účinnosť cetuximabu je vyššia ako bevacizumabu;

U pacientov s pokročilým nevyliečiteľným ochorením sa môže ako prvá línia použiť bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou, potom cetuximab alebo panitumumab.

Pacienti s metastatickým karcinómom hrubého čreva by mali byť testovaní na stav mutácie RAS vrátane KRAS a NRAS. Mal by sa určiť aspoň stav exónu 2 KRAS.

Ak to podmienky dovoľujú, je potrebné objasniť stav exónu 2 KRAS exónu a NRAS.

Bevacizumab v kombinácii s dvojliekovou chemoterapiou môže pacientom s mutáciami KRAS priniesť výhody PFS (medián prežitia bez progresie) a OS (celkové prežitie).

U pacientov s mutáciami RAS môže mať použitie cetuximabu negatívny vplyv na celkovú účinnosť.

Pacienti s mutáciami KRAS alebo NRAS by nemali používať cetuximab alebo panitumumab.

Zosilnenie HER2

Amplifikácia alebo nadmerná expresia HER2 sa zistila u 2% až 6% pacientov s pokročilým alebo metastatickým kolorektálnym karcinómom.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on nádor bunky.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 cielenej terapie may benefit patients.

Mutácia génovej fúzie NTRK

Asi u 1 až 5% pacientov s rakovinou hrubého čreva sa vyvinie fúzia NTRK a odporúča sa testovanie NGS.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Výsledky testov ukázali, že celková miera remisie podskupiny s gastrointestinálnym karcinómom bola 43% a celková miera remisie pacientov s rakovinou hrubého čreva bola 50%. Trvanie odpovede sa veľmi líši, od 3.5 mesiaca do viac ako 14.7 mesiacov.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

75-ročná žena s metastatickým kolorektálnym karcinómom (CRC) má veľké šťastie:

Primárny nádor hrubého čreva.

Peritoneálna rakovina.

Metastáza v pečeni.

Entratinib 1600 2 mg / m 4 sa užíval perorálne raz týždenne raz týždenne počas 4 po sebe nasledujúcich dní (tj. 3 dni / 28 dni bez liečby), každých XNUMX dní počas troch po sebe nasledujúcich týždňov. Po ôsmich týždňoch liečby bola lézia významne znížená.

Imunoterapia proti rakovine hrubého čreva a nový prelomový inventár

Prognostické poradie: MSI-H a BRAF divoký typ> MSI-H a BRAF mutant> MSS a BRAF divoký typ> MSS a BRAF mutant.

1. MSI-H / dMMR metastatický kolorektálny karcinóm

Vysoká mikrosatelitná nestabilita (MSI-H) je dobrým prognostickým faktorom a miera mutácií BRAF u MSI-H kolorektálneho karcinómu je asi 50%.

Inhibítory imunitného kontrolného bodu sú účinnou liečbou MSI-H. Inhibítory imunitného kontrolného bodu, ktoré sú v súčasnosti použiteľné u pacientov s mCRC typu MSI-H, zahŕňajú pembrolizumab, nivolumab a ipilimumab.

Kombinácia nivolumab / ipilimumab vykazuje silnú aktivitu pri liečbe prvej línie

Kombinácia prvej línie nivolumabu (Opdivo) a ipilimumabu (Yervoy) preukázala silný a dlhotrvajúci klinický prínos u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mCRC) a jej nádorom je mikrosatelitová nestabilita (MSI-H) / porucha opravy nesúladu. (dMMR) -a FACP MUDr. Heinz-Josef Lenz uviedol, že ľudia majú zlú históriu prognózy.

V štúdii fázy II CheckMate-142 vedci skúmali bezpečnosť a účinnosť nivolumabu plus nízkych dávok ipilimumabu ako liečby prvej línie u pacientov s mCRC s MSI-H / dMMR (n = 45). Predchádzajúce výsledky predložené na konferencii ESMO v roku 2018 ukázali, že celková miera odpovede (ORR) 45 pacientov bola 60% a miera kontroly ochorenia bola 84%. Na výročnom stretnutí ASCO 2019 bola oznámená klinická aktualizácia štúdie. Pri mediáne doby sledovania 19.9 mesiacov sa pomer ORR ku kombinácii hodnotenej skúšajúcim lekárom zvýšil na 64% a 84% pacientov malo kontrolu ochorenia počas ≥12 týždňov.

2. MSS kolorektálny karcinóm

Nový prielom v kolorektálnom karcinóme MSS: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab

U pacienta s ochorením mikrosatelitnej stabilizácie (MSS) dostávalo asi 53 pacientov [kombinovanú liečbu] a dosiahlo vysokú mieru odpovede 40%, čo je v tejto časti refraktérnych pacientov nevídané.

Existujú stále údaje, ktoré naznačujú, že anti-VEGF terapia môže mať synergický účinok s blokádou PD-1. Toto je prvýkrát v populácii MSS. Kombináciou týchto dvoch liečebných stratégií sme videli veľmi pôsobivé výsledky. Preto kombináciou anti-VEGF stratégií s potlačením imunitného kontrolného bodu budú mať pacienti s ochorením MSS väčšie výhody prežitia.

Záver článku

V ére cielenej liečby by mal každý pacient s kolorektálnym karcinómom prejsť detekciou MSI, mutačnou analýzou RAS a BRAF a podľa možnosti vykonať amplifikáciu HER2, NTRK a ďalšie gény. Genetické testovanie (NGS) bude súčasťou väčšiny štandardu počiatočného vyšetrenia pre väčšinu pacientov. Teraz môžu byť domáci pacienti testovaní prostredníctvom globálnej siete onkológov.

Žijeme v molekulárnej revolúcii liečby kolorektálneho karcinómu. Naučili sme sa veľa o molekulárnej genetike rakoviny hrubého čreva a o tom, ako ju previesť do rozhodnutí o klinickej liečbe. V budúcnosti ich bude viac. Pokiaľ ide o najnovší pokrok vo výskume a najlepší plán liečby rakoviny hrubého čreva a konečníka, bohaté klinické skúsenosti majú iba špičkoví odborníci na rakovinu doma i v zahraničí. Pacienti s kolorektálnym karcinómom môžu požiadať o konzultáciu s autoritatívnymi odborníkmi prostredníctvom siete Global Oncologist Network, aby získali najlepší liečebný plán.