Kolorektálny karcinóm je jedným z najčastejších zhubných nádorov. V Číne je výskyt kolorektálneho karcinómu na 4. a 3. mieste u mužov a žien. V štádiu pokročilého ochorenia je liečebnou stratégiou pre týchto pacientov komplexná liečba založená na chemoterapii. V porovnaní s najlepšou podpornou liečbou môže výrazne predĺžiť dobu prežitia a zlepšiť kvalitu života. V posledných dvoch rokoch, s prehlbovaním výskumu molekulárneho zacielenia rakoviny, sa účinnosť cielených liekov stále zlepšuje a vedľajšie účinky sú malé, takže lekári a pacienti majú viac možností liečby. Poďme sa pozrieť na kolorektálne. Aké sú súčasné možnosti liečby rakoviny?
Plán liečby kolorektálneho karcinómu
(1) It is recommended to detect the gene status of nádor K-ras, N-ras and BRAF before treatment, and EGFR is not recommended as a routine test item.
(2) Combined chemotherapy should be used as the first- and second-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer that can tolerate chemotherapy. The following chemotherapy regimens are recommended: FOLFOX or FOLFIRI, or combined with cetuximab (recommended for patients with wild-type K-ras, N-ras, BRAF genes), CapeOx, FOLFOX or FOLFIRI, or combined with bevacizumab.
(3) Pacientom s viac ako treťou líniou chemoterapie sa odporúča vyskúšať cielené lieky alebo sa zúčastniť klinických skúšok. U pacientov, ktorí neužívajú cielené lieky v prvej a druhej línii terapie, možno zvážiť aj kombináciu irinotekanu s cielenou liekovou terapiou.
(4) Regofinil alebo klinické skúšky sa odporúčajú pre pacientov, u ktorých zlyhala liečba tretej línie a nadštandardný systém. U pacientov, ktorí nepoužívajú cielené lieky pri liečbe prvej a druhej línie, možno zvážiť aj irinotekan v kombinácii s cetuximabom (odporúčaný pre gény K-ras, N-ras, BRAF divokého typu).
(5) U pacientov, ktorí nemôžu tolerovať kombinovanú chemoterapiu, sa odporúča schéma fluóruracil + kalciumfolinát alebo jednotlivý liek kapecitabín alebo lieky zamerané na kombináciu. Pacienti s pokročilým kolorektálnym karcinómom, ktorí nie sú vhodní pre režim fluóruracil + vápenatý leukovorín, môžu zvážiť liečbu jedným liekom raltrexónom.
(6) Pacienti, ktorých ochorenie je stabilné po 4 až 6 mesiacoch paliatívnej liečby, ale stále nemajú šancu na resekciu R0, môžu zvážiť začatie udržiavacej liečby (ako je použitie menej toxického fluóruracilu + leukovorínu vápenatého alebo kombinovaná liečba zameraná na jednotlivú liečbu kapecitabínom, alebo pozastaviť liečbu systémovým systémom) na zníženie toxicity kombinovanej chemoterapie.
(7) U pacientov s mutáciou génu BRAF V600E, ak je všeobecný stav lepší, možno zvážiť liečbu FOLFOXIRI alebo liečbu prvej voľby kombinovanú s bevacizumabom.
(8) Ak je celkový stav alebo funkcia orgánov u pokročilých pacientov veľmi zlá, odporúča sa najlepšia podporná liečba.
(9) Ak sú metastázy obmedzené na pečeň a / alebo pľúca, pozrite si zásady liečby pečeňových metastáz a pľúcnych metastáz.
(10) U pacientov s lokálnou recidívou kolorektálneho karcinómu sa odporúča multidisciplinárne posúdenie, či majú možnosť opätovnej resekcie alebo rádioterapie. Ak je vhodná len na chemoterapiu, preberajú sa vyššie uvedené zásady medikamentóznej liečby u pokročilých pacientov.
Voľba chemoterapie pre pacientov s kolorektálnym karcinómom
Chemoterapeutické lieky, ktoré sa v súčasnosti používajú na liečbu pokročilého kolorektálneho karcinómu, zahŕňajú: fluóruracil (vrátane perorálneho
Kapecitabín), oxaliplatinu a irinotekan.
Jeden
Indukčná terapia
1. Plán troch liekov
FOLFOXIRI [23]: irinotekan 165 mg / m2, intravenózna infúzia, dl; oxaliplatina 1 mg / m85, intravenózna infúzia, dl; LV 2 mg / m1, intravenózna infúzia, dl; 400-FU 2 1 mg / (m5 · d) × 1 d kontinuálna intravenózna infúzia (celkom 600 2 mg / m2, infúzia po dobu 3 hodín), začínajúca prvý deň. Opakujte každé 200 týždne.
2. Duálny liekový režim
(1) Programy založené na oxaliplatine, ako sú FOLFOX a CapeOx, pozri adjuvantnú liečbu rakoviny hrubého čreva.
(2) Režim na báze irinotekánu: FOLFIRI: irinotekan 180 mg / m2, intravenózna infúzia po dobu 2 hodín, dl; LV 1 mg / m400, intravenózna infúzia počas 2 hodín, dl; 2-FU 1 mg / m5, intravenózna bolusová injekcia, d400, potom 2 1 mg / m2, kontinuálna intravenózna infúzia po dobu 400 až 2 hodín. Opakujte každé 46 týždne.
3. Režim jedného lieku
Ak pacient nemôže tolerovať silnú počiatočnú liečbu, infúzia 5-FU / LV alebo kapecitabínu (ďalšie podrobnosti pozri v adjuvantnej liečbe) alebo irinotekan v monoterapii (irinotekan v dávke 125 mg / m2, intravenózna infúzia 30 ~ 90 minút, d1, d8, opakovať každé 3 týždne; alebo irinotekan 300 - 350 mg / m2, intravenózna infúzia 30 - 90 minút, dl, opakované každé 1 týždne). Alebo irinotekan 3 mg / m180, intravenózna infúzia po dobu 2 hodín, d2, opakovaná každé 1 týždne.
Ak sa po vyššie uvedenej liečbe stav pacienta nezlepšil, mala by sa vykonať najlepšia podporná liečba.
Dva
Údržba
Štúdia OPTIMOX1 preukázala, že u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí dostávajú FOLFOX ako liečbu prvej voľby, môže prerušované použitie stratégie „stop and go“ oxaliplatiny znížiť neurotoxicitu, ale neovplyvní prežitie [26]. Preto po 3 až 6 mesiacoch kombinovanej chemoterapie s dvoma liečivami, ako je napríklad ochorenie CR / PR / SD, možno oxaliplatinu alebo irinotekan s väčšími nežiaducimi reakciami prerušiť a pokračovať v liečbe inými udržovacími liečbami. Až do progresie nádoru je možné predĺžiť prežívanie bez progresie, ale celkový prínos prežitia nie je zrejmý.
Tri
Druhá, tretia a následná možnosť chemoterapie
Výber chemoterapie druhej línie závisí od plánu liečby prvej línie. Programy na báze oxaliplatiny a irinotekánu môžu byť navzájom prvou a druhou líniou. Podľa fyzického stavu pacienta si vyberte jeden liek alebo plán kombinovanej liečby.
Pacientom s viac ako treťou líniou chemoterapie sa odporúča vyskúšať cielené lieky alebo sa zúčastniť klinických štúdií. U pacientov, ktorí nepoužívajú cielené lieky pri liečbe prvej a druhej línie, možno zvážiť aj irinotekán kombinovaný s cielenou liekovou terapiou.
Cielená liečba rakoviny hrubého čreva a konečníka
Zoznam cielených a imunoterapia lieky na rakovinu hrubého čreva a konečníka, ktoré sú doteraz schválené doma aj v zahraničí.
1. Bevacizumab
Všeobecný názov: An Wei Ting
Anglický názov: Avastin
Názov molekulárnej štruktúry: Bevacizumab
Hlavné indikácie: kolorektálny karcinóm
Pôvod: Roche
Bevacizumab (Avastin®) je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka. Bol schválený FDA 26. februára 2004 a bol to prvý liek schválený v Spojených štátoch na potlačenie angiogenézy nádorov.
Účinnosť bevacizumabu v monoterapii je nízka a všeobecne sa odporúča jeho použitie v kombinácii s chemoterapiou.
Režim kombinovanej chemoterapie: IFL, FOLFIRI, FOLFOX a CapeOX; použité dávky: 5 mg / kg (2-týždňový režim) a 7.5 mg / kg (3-týždňový režim).
Kombinácia IFL a bevacizumabu v liečbe pokročilého kolorektálneho karcinómu zvýšila OS z 15.6 mesiaca na 20.3 mesiaca (štúdia AVF2107).
Bevacizumab v kombinácii s režimom FOLFIRI ako liečba prvej línie bola efektívna miera 58.7 %, PFS 10.3 mesiaca (štúdia FIRE3).
Bevacizumab v kombinácii s FOLFOX alebo FOLFIRI ako prvolíniovou liečbou dosiahol PFS 11.3 mesiaca, OS dosiahol 31.2 mesiaca (štúdia CALGB80405).
2. Cetuximab
Hovorový názov: Erbitux
Anglický názov: CETUXIMAB INFUZNÝ ROZTOK
Názov molekulárnej štruktúry: Cetuximab
Hlavné indikácie: kolorektálny karcinóm
Miesto pôvodu: Merkelion, Nemecko
Pred liečbou cetuximabom musí byť testovaný gén RAS predtým, ako môžu všetci pacienti divého typu používať cetuximab. Účinná miera cetuximabu je iba asi 20% a zvyčajne sa odporúča jeho použitie v kombinácii s chemoterapiou.
FOLFIRI a FOLFOX; dávka: 400mg / m2 250mg / m2 týždenne po prvej dávke.
U pacientov divokého typu s RAS prináša cetuximab v kombinácii s režimom FOLFIRI alebo FOLFOX výrazne dlhšie PFS a OS ako samotná chemoterapia.
3. Regafini
Všeobecný názov: Baivango
Anglický názov: regorafenib
Názov molekulárnej štruktúry: Regefenib
Hlavné indikácie: metastatický kolorektálny karcinóm
Miesto pôvodu: Bayer Corporation
Uplatniteľní ľudia: V septembri 2012 bola spoločnosť Regefini schválená FDA na liečbu pokročilého karcinómu hrubého čreva. V máji 2017 schválil čínsky CFDA tiež regorafenib na liečbu fluóruracilom, oxaliplatinou a chemoterapiou na báze irinotekánu a terapiou anti-VEGF 1. Pacienti liečení anti-EGFR (divoký typ RAS) s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mCRC).
4. Panitumumab (panitumumab)
Hovorový názov: Viktibi
Anglický názov: Erbitux cetuximab
Názov molekulárnej štruktúry: panitumumab
Hlavné indikácie: metastatický kolorektálny karcinóm
Miesto pôvodu: americký Amgen
Lieky na liečbu kolorektálneho karcinómu Vectibix (panitumumab) a panitumumab sú prvé plne humanizované monoklonálne protilátky, ktoré sa zameriavajú na receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR). V júli 2005 dostal Panitumumab zrýchlené schválenie FDA. Koncom roka 2005 spoločnosť Amgen a jej partner Abgenix spoločne predložili FDA žiadosť o licenciu na tento produkt na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu po zlyhaní chemoterapie.
5. Ziv-aflibercept (Abercept)
Anglický názov: Zaltrap (ziv-aflibercept na infúzny roztok)
Názov molekulárnej štruktúry: Abecip
Hlavné indikácie: metastatický kolorektálny karcinóm
Pôvod: Sanofi
Abecip bol schválený americkým FDA na liečbu pokročilého kolorektálneho karcinómu v roku 2012. Je to chimérický proteínový liek, ktorý obmedzuje prísun živín pre nádor tým, že inhibuje ľudský vaskulárny endoteliálny rastový faktor VEGF, čím inhibuje proliferáciu nádoru.
Aflibercept sa viaže na cirkulujúci VEGF v tele a pôsobí ako „lapač VEGF“. Preto inhibujú aktivitu vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora podtypov VEGF-A a VEGF-B a placentárneho rastového faktora (PGF) a inhibujú rast nových krvných ciev v choriových cystách alebo nádoroch. Dá sa povedať, že účelom Afliberceptu je „vyhladovať“ nádorové tkanivo.
6. Ramolimumab (Cyramza)
Anglický názov: ramucirumab
Názov molekulárnej štruktúry: Remolumumab
Hlavné indikácie: kolorektálny karcinóm
Pôvod: Eli Lilly and Company
Cyramza was approved by the US FDA in 2014 to treat gastric cancer, colorectal cancer and non-small cell lung rakovinu.
Keď sa nádorové tkanivo zväčšuje, prejde procesom angiogenézy, to znamená tvorbou nových krvných ciev okolo nádorového tkaniva, ktoré transportujú živiny do nádorových buniek. Preto môže inhibícia tohto procesu inhibovať množenie väčšiny nádorov.
Cyramza je liek na monoklonálne protilátky, ktorý inhibuje hlavne tvorbu nových krvných ciev okolo nádoru a inhibuje prísun živín do nádoru väzbou na receptor vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (VEGFR2), čím inhibuje proliferáciu nádoru.
7. Fruquintinib
Názov produktu: Aiyoute
Použiteľné príznaky: Schválené v Číne 5. septembra na liečbu predchádzajúcej chemoterapie na báze fluóruracilu, oxaliplatiny a irinotekánu, ako aj predchádzajúcej alebo nevhodnej liečby anti-vaskulárnym endotelovým rastovým faktorom (VEGF) 1. Pacienti s metastatickým CRC liečení anti- receptor pre epidermálny rastový faktor (EGFR) (divoký typ RAS).
7.opdivo
Anglický názov: nivolumab
Názov molekulárnej štruktúry: nivolumab
Hlavné indikácie: kolorektálny karcinóm
Miesto pôvodu: Bristol-Myers Squibb
Spoločný výskum a vývoj Ono a Bristol Myers Squibb (BMS), v júli 2014 schválený Japonskou agentúrou pre farmaceutické a zdravotnícke pomôcky (PMDA), v decembri 2014 americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) Schválené, schválené Európskou agentúrou pre lieky ( EMA) v júni 2015, schválený Čínskym úradom pre potraviny a liečivá (CFDA) na uvedenie na trh v júni 2018 a predávaný Ono Pharmaceuticals v Japonsku, Bristol-Myers Squibb v Spojených štátoch, v Európe a Číne sa predáva pod značkou názov Odivo®.
Najnovší pokrok v liečbe kolorektálneho karcinómu
1) TAS-102 (Lonsurf)
TAS102 je perorálny chemoterapeutický liek zložený z protinádorového nukleozidového analógu FTD (trifluórtymidín, trifluridín) a inhibítora tymidínfosforylázy TPI.
MPFS v skupine s TT-B liečenej TAS102 + bevacizumabom bol 9.2 mesiaca, čo bolo signifikantne vyššie ako 7.8 mesiacov v skupine liečenej kapecitabínom + bevacizumabom CB. Prežívanie bez progresie. Očakáva sa, že sa stane novou prvolíniovou možnosťou liečby týchto pacientov.
2) Aké sú výhody prelomovej terapie v kombinácii troch liekov?
kombinácia enkorafenib, binimetinib and cetuximab for BRAF mutation patients is a big change, because multiple studies have shown that the combination of BRAF inhibitors and MEK inhibitors in refractory patients, It can be seen that the reaction rate exceeds 30%, which is unheard of.
Posledné údaje predložené na Svetovom kongrese rakoviny gastrointestinálneho traktu v roku 2018 ukazujú, že kombinácia troch liekov má nielen vysokú mieru odozvy, ale má aj dlhý PFS a OS. Z tohto dôvodu sa vyvíjajú pokusy s prvolíniovou terapiou. Je zaujímavé, že tento triplet neobsahuje cytotoxicky zamerané lieky. To ukazuje, že dokáže inteligentne identifikovať molekuly nádoru a vyvolať významné klinické účinky bez toho, aby spôsoboval veľkú toxicitu.
3) Aký je pokrok v imunoterapii?
Pre nádory MSI-H má kombinácia nivolumabu a ipilimumabu príležitosť získať liečbu prvej línie, pretože údaje o účinnosti sa javia ako veľmi presvedčivé.
V prípade mikrosatelitných stabilných nádorov by sme mali kombinovať imunoterapiu so štandardnou chemoterapiou - FOLFOX / bevacizumab v kombinácii s nivolumabom.
