2022 marca: Krvné cievy sa majú správať ako stromy, nalievajú kyslík do tkanív, aby mohli prekvitať a imunitné bunky čistili infekcie. Les sa, naopak, môže v nádoroch zvrtnúť. Cievy sa rýchlo rozširujú a vydutia a skrútia sa v ostrých uhloch, čo sťažuje rozlíšenie medzi žilami a tepnami. Začína pripomínať skôr hrčovité koreňové poschodie ako les. Jeden lekár to opísal ako „chaotický labyrint“.
Chaos je cnosť pre rakovinu. Toto hrbolaté koreňové poschodie chráni pevné nádory pred imunitnými bunkami a zmarilo najväčšie úsilie vedcov v posledných rokoch navrhnúť lieky, ktoré by stimulovali imunitný systém a nasmerovali ho k nádorom.
Výskumníci z Pennsylvánskej univerzity sa na druhej strane domnievajú, že možno objavili liek, prostriedok na pretvorenie krvných tepien. Odborníci sa domnievajú, že ak to bude fungovať, mohlo by to pripraviť pôdu pre liečbu CAR-T, ktorá sa zameriava na solídne nádory, ako aj zlepšiť účinnosť tradičnejších techník, ako je ožarovanie a chemoterapia.
„Je to dosť inovatívna a možno aj zásadná stratégia,“ povedal Patrick Wen, neuroonkológ Dana-Farber, ktorý sa na štúdii nezúčastnil. „Odviedli skvelú prácu. Toto je nový prístup k zlepšovaniu imunoterapia“.
Avastin, protilátka proti VEGF, ktorá sa stala trhákom, sústavne nedokázala zvýšiť prežitie pri rôznych druhoch rakoviny.
Vedci by sa museli hlbšie zaoberať témou. Fan demonštroval, že proces známy ako „transformácia endotelových buniek“ je súčasťou problému v dvoch publikáciách publikovaných v roku 2018. Bunky, ktoré lemujú krvné tepny okolo nádoru, vyvíjajú vlastnosti podobné kmeňovým bunkám, čo im umožňuje proliferovať a zároveň expandovať. hodnotiť ako kmeňové bunky.
Fan povedal Endpoints: "Existuje genetické preprogramovanie." "Stanú sa oveľa agresívnejšími."
Ako však k tomu preprogramovaniu došlo? Fan usúdil, že ak by vedel určiť cestu, mohol by potom vytvoriť techniku, ako ju zablokovať. Začal vyradením kináz, čo sú bunkové motory, ktoré môžu podporovať epigenetickú zmenu alebo „preprogramovanie“ v endotelových bunkách izolovaných od pacientov s glioblastómom, druhom agresívnej rakoviny mozgu. Z 518 sa 35 vyhlo metamorfóze, pričom PAK4 fungoval výnimočne dobre.
Vedci ďalej umiestnili nádory do myší, z ktorých niektoré mali PAK4 a iné mali kinázu geneticky odstránenú: 80% myší s deficitom PAK4 žilo 60 dní, zatiaľ čo všetky myši divokého typu zomreli po 40 dňoch. Podľa Fanovej štúdie T bunky ľahšie napadli nádory u myší s deficitom PAK4.
Bol to šťastný objav: pred desiatimi rokmi, keď boli inhibítory kináz v móde, farmaceutické spoločnosti vytvorili veľa inhibítorov PAK. Mnohé boli opustené, ale Karyopharm nedávno vstúpil do fázy I s inhibítorom PAK4.
Aby zistili, či vývojári liekov môžu využiť tento objav, Fan a jeho kolegovia použili T bunky z myší a vytvorili CAR-T liečba proti rakovine.
Myšiam boli podané tri rôzne režimy. Pretože terapia CAR-T nedokázala dosiahnuť nádor cez tepny, nebola schopná sama zmenšiť veľkosť nádoru. Samotný liek Karyopharm nemal žiadny účinok. Po piatich dňoch však dokázali zmenšiť veľkosť nádoru o 80 %. Zistenia boli zverejnené tento týždeň v Nature Cancer.
Fanúšik poznamenal: "Je to skutočne očarujúci výsledok." "Verím, že sme svedkami niečoho celkom výnimočného."
Samozrejme, je to len u myší, ale Fan už našiel podstatné dôkazy o účasti PAK4 na rakovine. Zatiaľ čo Fan stále pracoval na svojom experimente, v decembri v Nature Cancer vyšla publikácia od tímu Antoni Ribas' UCLA, ktorá demonštruje, že inhibítory PAK4 môžu pomôcť T bunkám infiltrovať okolo rôznych solídnych nádorov. Ukázali na myšiach, že rovnaký inhibítor Karyopharm môže zvýšiť účinky inhibítorov PD-1, čo umožňuje aktivovaným T bunkám účinnejšie dosiahnuť nádory.
