කුඩා නොවන සෛල පෙනහළු පිළිකා සහ මොළයේ මෙටාස්ටැසිස්
Previously, non-small cell lung cancer (NSCLC) brain metastases had a poor prognosis, with a median survival time of 7 months. But tumor-specific mutations have triggered a wave of targeted therapies for these brain metastases and can improve overall survival time. ALK rearrangement can be seen in about 2%–7% of NSCLC, so it has become a therapeutic target for advanced NSCLC. Professors Zhang Isabella and Lu Bo from the United States recently published a related review in The Lancetonology, which is now introduced as follows:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumor mechanism.
දෙවන පරම්පරාවේ ALK නිෂේධකයන්ට අභ්‍යන්තර තුවාල ඇතිවීම වඩා හොඳින් පාලනය කළ හැකි නමුත් ඒවා නොගැලපෙන බැවින් වෙනත් ප්රතිකාර ක්‍රම ගවේෂණය කිරීම අවශ්‍ය වේ. මෙම ලිපිය සීඑන්එස් මෙටාස්ටැසිස් හි ALK හි කාර්යභාරය, ALK ඉලක්කගත අභ්‍යන්තර තුවාල වලට ප්රතිකාර කිරීම සහ වර්තමාන ප්රතිකාර වලට ප්‍රතිරෝධය දැක්වීමකි.
රුධිර-මොළයේ බාධකයේ කාර්යභාරය
රුධිර-මොළයේ බාධකය මොළය විෂ ද්‍රව්‍ය විනිවිද යාමෙන් ආරක්ෂා කරයි, නමුත් පද්ධතිමය ation ෂධ මොළයේ පරෙන්චිමා වෙත ළඟා වීම දුෂ්කර කරයි. අවහිර කිරීමේ දෘෂ්ටි කෝණයෙන් බලන කල, රුධිර-මොළයේ බාධකයට ලක්ෂණ කිහිපයක් ඇත: නිදසුනක් ලෙස, එන්ඩොතලියම් සෛල හා පෙරයිසයිට් සහ තාරකා විද්‍යාව ඇතුළු සංකීර්ණ ආධාරක ව්‍යුහය අතර අඛණ්ඩ තද සම්බන්ධතාවය පැරාක්‍රීන් පාරගම්යතාවයෙන් රුධිර-මොළයේ බාධකය නියාමනය කළ හැකිය; ඉහළ ප්‍රතිරෝධය, පර්යන්ත කේශනාලිකා මෙන් 100 ගුණයක් පමණ වන අතර සමහර ධ්‍රැවීය අණු තෝරා බේරා ගනී.
රුධිර-මොළයේ බාධකයෙන් එතෙර වන පද්ධතිමය ප්‍රතිකාරයේ කොටසක් පිටාර ප්‍රවාහකයන් විසින් නෙරපා හරිනු ලැබේ. වඩාත් සුලභ ප්‍රවාහ ප්‍රවාහකයන් වන්නේ පී-ග්ලයිකොප්‍රෝටීන්, බහුවිධ ප්‍රතිරෝධක ප්‍රෝටීන් 1-6, ඒබීසීජී 2 ය.
In the case of metastasis, the integrity of the blood-brain barrier is impaired. At this time, the vascular structure there is more like the vascular structure of the tumor-originating tissue, and the damaged tight junction appears as a highly permeable vasculature. Strategies for increasing the permeability of the blood-brain barrier include physically destroying its barrier through radiotherapy, hypertonic agents, high-intensity beam ultrasound, and bradykinin analogs.
More targeted programs related to ALK inhibitors can inhibit the drug from pumping out and more efficiently transport it to brain parenchyma and tumor cells.
ALK නැවත සකස් කිරීම
එන්එස්සීඑල්සී හි 2-7% ක් තුළ ALK ජාන ආශ්‍රිත ස්ථාන මාරුවීම් සොයාගත හැකිය, වඩාත් සුලභ වන්නේ ඊඑම්එල් 4-ඒඑල්කේ සම්ප්‍රේෂණයයි. නැවත සකස් කිරීම ස්වයංක්‍රීය පොස්පරීකරණය හා ALK අඛණ්ඩව සක්‍රීය කිරීමට හේතු වන අතර එමඟින් RAS සහ PI3K සං sign ා කඳුරැල්ල සක්‍රීය කරයි (පරිවාරකය බලන්න). RAS සක්‍රිය කිරීමෙන් වඩාත් ආක්‍රමණශීලී පිළිකා ලක්ෂණ සහ වඩාත් නරක සායනික පුරෝකථනය සිදුවිය හැකිය.
ALK rearrangement of non-small cell lung cancer targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
EGFR විකෘති සහිත රෝගීන්ට සමානව, ALK ප්‍රතිසංවිධානය සහිත රෝගීන් වල් වර්ගයේ රෝගීන්ට වඩා තරුණ විය හැක, දුම්පානය අඩු හෝ දුම් නොබොන අතර, සියල්ලම පාහේ ඇඩිනොකාර්සිනෝමා වර්ගයේ NSCLC වේ.
එන්එස්සීඑල්සී හි ALK ප්‍රතිසංවිධානයෙහි පුරෝකථන වැදගත්කම අධ්‍යයන කිහිපයක් විසින් ඇගයීමට ලක් කර ඇති නමුත් ප්‍රති results ල මිශ්‍ර ය. අධ්‍යයනවලින් හෙළි වී ඇත්තේ ALC නැවත සකස් කරන ලද NSCLC වසර 5 දී රෝග ප්‍රගතිය හෝ පුනරාවර්තනය වීමේ අවදානම දෙගුණ කරන අතර බහු මෙටාස්ටේස් ප්‍රවර්ධනය කරන බවයි. ALK ප්‍රතිසංවිධානය සහිත රෝගීන්ට රෝග විනිශ්චය කිරීමේදී වැඩි මෙටාස්ටේස් ඇති අතර, පෙරිකාර්ඩියම්, ප්ලූරා සහ අක්මාව සඳහා මෙටාස්ටැසිස් ඇතිවීමේ අවදානම වැඩිය. ALK ප්‍රතිසංවිධානය සහ වල් ආකාරයේ රෝගීන් නැවත ඇතිවීම, රෝගවලින් තොර පැවැත්ම සහ සමස්ත පැවැත්ම සම්බන්ධයෙන් සමාන බව අධ්‍යයන ද තිබේ; ALK ප්‍රතිසංවිධානය මගින් I-III අදියර NSCLC රෝගීන්ගේ සමස්ත පැවැත්ම වැඩිදියුණු කරන බව පෙන්වන අධ්‍යයන ද තිබේ.
As for whether ALK rearrangement NSCLC is more likely to be transferred to the brain, the data is highly variable. Studies have found that 3% of patients with NSCLC brain metastasis can see ALK translocation and 11% can see amplification. This study shows that the copy number of ALK gene in metastasis tends to increase, which may be due to the selective advantage of ALK translocation tumor cells during metastasis.
මොළයේ මෙටාස්ටැසිස් හි ක්‍රිසෝටිනිබ්හි කාර්යභාරය
ෆයිසර්ගේ ක්‍රිසොටිනිබ් යනු එක්සත් ජනපදයේ ආහාර හා ug ෂධ පරිපාලනය (එෆ්ඩීඒ) විසින් අනුමත කරන ලද කුඩා අණු නිෂේධනයකි. ඒඑල්කේ, එම්ඊටී සහ රෝස් ටයිරොසින් කයිනස් ඉලක්ක කර ගනිමින් එන්එල්සී ප්‍රතිසංවිධානය කිරීමේ ප්‍රගතිය සඳහා එන්එස්සීඑල්සී ය. ALK සහ MET ටයිරොසින් කයිනස් නිෂේධනය කිරීමෙන් ක්‍රිසෝටිනිබ්ට සක්‍රිය ALK හි ටයිරොසීන් පොස්පරීකරණය වළක්වා ගත හැකිය.
A number of studies including comparing crizotinib with standard chemotherapy regimens for patients with advanced progressive ALK rearranged NSCLC have shown that the former has better progression-free survival, tumor efficiency, and overall quality of life. Other studies have shown that the overall objective intracranial effective rate and disease control rate of crizotinib at 12 weeks were 18% and 56%, respectively; the median time of intracranial progression after application of this drug in previously untreated patients was 7 Months. The control of intracranial lesions at 12 weeks was close to that of systemic lesions.
මීට පෙර අභ්‍යන්තර විකිරණ චිකිත්සාවට භාජනය වූ රෝගීන්ගේ සමස්ත effectiveness ලදායීතාවය සහ පාලනය කිරීමේ කාලය වැඩි දියුණු වී ඇත. සමස්ත අභ්‍යන්තර effective ලදායී අනුපාතය 33% ක් ද, සති 12 දී රෝග පාලන අනුපාතය 62% ක් ද, ප්‍රගතියේ මධ්‍ය කාලය මාස 13.2 ක් ද විය. ක්‍රිසොටිනිබ් දිගටම භාවිතා කරන රෝගීන් ප්‍රගතියක් ලබා තිබීම වැදගත්ය, නමුත් ඔවුන්ගේ සමස්ත පැවැත්මේ කාලය ප්‍රගතිය අතරතුර අඛණ්ඩව drug ෂධය භාවිතා නොකළ අයට වඩා දිගු වේ.
මෑතදී, ක්‍රිසොටිනිබ් පළමු පෙළ ප්රතිකාර අදියර 3 අත්හදා බැලීමක් ලෙස මීට පෙර මොළයේ මෙටාස්ටේස් සඳහා විකිරණ චිකිත්සාවට භාජනය වූ රෝගීන් 79 දෙනෙකු ඇතුළත් වූ අතර අභ්‍යන්තර ප්‍රගතිය සඳහා මධ්‍ය කාලය රසායනික චිකිත්සක කණ්ඩායමට සමාන බව සොයා ගන්නා ලදී. මෙම අධ්යයනයේ වැදගත් කරුණ නම්, සියලුම රෝගීන්ට පළමුව විකිරණ චිකිත්සාව මගින් ප්රතිකාර ලබා දී ඇති අතර, පෙර ප්‍රොෆයිල් අධ්‍යයනයෙන් පෙන්නුම් කළේ විකිරණ චිකිත්සාව මගින් කාර්යක්ෂමතාව වැඩි දියුණු කළ හැකි බවත්, එම නිසා ක්රිසෝටිනිබ් මගින් පමණක් ඇති වන අභ්‍යන්තරික බලපෑම අධික ලෙස අවධාරණය කරන බවත්ය.
Related knowledge about ALK rearrangement brain metastasis comes from case reports and subgroup analysis of clinical trials. When analyzing these data, it is important to judge the characteristics of the patients as described in the case report, because many studies have included various cases without distinction: symptomatic and asymptomatic metastases, pre-treatment Multiple treatments such as radiotherapy, different medications, and different follow-ups. In the study of second-generation ALK inhibitors, it is also necessary to distinguish whether crizotinib has been used before.
ක්‍රිසොටිනිබ්හි අභ්‍යන්තර ස effectiveness ලතාවය වෙනස් වන බව දත්ත පෙන්වා දෙයි. බොහෝ රෝගීන් බාහිර තුවාල සම්පූර්ණ කිරීම සඳහා අර්ධ වශයෙන් පෙන්නුම් කරයි, නමුත් සීඑන්එස් පිළිකා ප්‍රගතියක් ලබා ඇති අතර එම නිසා රසායනික චිකිත්සාවට භාජනය කිරීම හෝ යූ
දෙවන පරම්පරාවේ .ෂධ.
ක්රිසෝටිනිබ් සාමාන්‍යයෙන් effective ලදායී වුවද, ALK නැවත සකස් කරන ලද එන්එස්සීඑල්සී ඇති බොහෝ රෝගීන්ට තවමත් ප්රතිකාර අතරතුර මෙටාස්ටේස් හෝ ප්‍රගතියක් ඇත. රෝගීන්ගෙන් අඩකට ආසන්න සංඛ්‍යාවක ක්රිසෝටිනිබ් සමඟ ප්රතිකාර කිරීමේදී අසාර්ථක වීමේ ප්‍රධාන ස්ථානය සීඑන්එස් බව මුල් අධ්‍යයනවලින් හෙළි වී තිබේ. මෑත අධ්යයනයන් පෙන්වා දී ඇත්තේ සීඑන්එස් ප්රතිකාර අසමත් වීම රෝගීන්ගෙන් 70% ක් තුළ දක්නට ලැබෙන බවයි! මෙයට හේතුව වන්නේ ක්රිසෝටිනිබ් හි සීඑන්එස් පාරගම්යතාව දුර්වල වීමයි, නමුත් සීමිත උදාසීන විසරණය සහ පී-ග්ලයිකොප්‍රෝටීන් සක්‍රීයව පොම්ප කිරීම ය.
ALK නැවත සකස් කරන ලද පෙනහළු පිළිකා මොළයේ මෙටාස්ටේස්: 0.617 ng / mL සහිත රෝගීන් සඳහා ක්‍රිසොටිනිබ් ප්‍රතිකාරයේදී මස්තිෂ්ක තරලයේ drug ෂධයේ සාන්ද්‍රණය අධ්‍යයනයක් මගින් තීරණය කර ඇති අතර සෙරුමයේ සාන්ද්‍රණය 237 ng / mL වේ. සීඑන්එස් මත පදනම් වූ රිෂ් of වල ප්‍රගතිය පිළිබඳ පැහැදිලි කිරීම නම්, මෙටාස්ටැසිස් ක්‍රියාවලිය ප්‍රාථමික ගෙඩියට වඩා ආක්‍රමණශීලී වන බව හෝ ක්රිසෝටිනිබ් බන්ධන වසමේ විකෘති බවයි.
මොළයේ මෙටාස්ටැසිස් හි දෙවන පරම්පරාවේ ALK නිෂේධකයන්ගේ කාර්යභාරය
නොවාර්ටිස්ගේ සෙරිටිනිබ් යනු දෙවන පරම්පරාවේ ALK විශේෂිත ටයිරොසින් කයිනාස් නිෂේධනයක් වන අතර එය FDA විසින් අනුමත කර ඇති අතර IGF-1R, ඉන්සියුලින් ප්‍රතිග්‍රාහක සහ ROS1 ඉලක්ක කරයි. සෙරිටිනිබ් වෙනත් මාර්ග ඔස්සේ ALK ඔටෝෆොස්ෆරයිලේෂණය සහ පහළට STAT3 මාර්ගය වළක්වයි. පළමු අදියර අධ්‍යයනයක දී, ක්රිසෝටිනිබ් නොමැති රෝගීන්ගේ rate ලදායී අනුපාතය 1% කි. මෙය සැලකිල්ලට ගනිමින්, අදියර 62 අධ්‍යයන සංවර්ධනය වෙමින් පවතින අතර ක්‍රියාත්මක වෙමින් පවතී.
රොචේගේ ඇලෙක්ටිනිබ් ප්‍රතිකාරයේ ප්‍රගතිය සඳහා දැනටමත් FDA අනුමැතිය ලබාගෙන ඇත. අධ්‍යයනවලින් හෙළි වී ඇත්තේ ක්‍රිසොටිනිබ් සමඟ ප්රතිකාර ලබා නොගත් එන්එස්සීඑල්සී නැවත සකස් කරන ලද රෝගීන් තුළ, ඇලෙක්ටිනිබ් හි rate ලදායී අනුපාතය 93.5% (නඩු 43/46) වන අතර අදාළ අදියර 3 අධ්‍යයනය මේ වන විට සිදු වෙමින් පවතී.
පූර්ව c ෂධවේදය අධ්යයනයන් මගින් දැනටමත් පෙන්වා දී ඇත්තේ ඇලෙක්ටිනිබ්ට ක්‍රිසෝටිනිබ්ට වඩා හොඳ සීඑන්එස් drug ෂධ පාරගම්යතාවයක් ඇති බවත්, සීඑන්එස් drug ෂධ සාන්ද්‍රණය සෙරුමය සාන්ද්‍රණයෙන් 63-94% ක් බවත් ය. ඇලෙක්ටිනිබ් ක්‍රිසොටිනිබ් සහ සෙරිටිනිබ් වලට වඩා වෙනස් නිසා විය හැකිය, පී ග්ලයිකොප්‍රෝටීන් එයට කිසිදු බලපෑමක් නොකරන අතර අභ්‍යන්තර පරිසරයෙන් සක්‍රියව බැහැර කළ නොහැක.
ක්‍රිසොටිනිබ්-ප්‍රතිරෝධී රෝගීන් පිළිබඳ අධ්‍යයනයක දී, රෝගීන් 21 දෙනාගෙන් 47 දෙනෙකු අසමමිතික මොළයේ මෙටාස්ටේස් හෝ මොළයේ මෙටාස්ටේස් ඇති රෝගීන් වන නමුත් කිසිදු ප්‍රතිකාරයක් නොලැබුණි, රෝගීන් 6 දෙනෙකු ඇලෙක්ටිනිබ් පසු සම්පූර්ණ සමනය ලබා ගත්හ, 5 එක් රෝගියෙකු අර්ධ වශයෙන් සමනය කර ඇති අතර රෝගීන් අට දෙනෙකුට ස්ථාවර පිළිකා ඇති විය.
මෙම අධ්යයනයේ දී රෝගීන් 5 දෙනෙකු මස්තිෂ්ක තරල මැනීමකට භාජනය වූ අතර සෙරුමය සහ මස්තිෂ්ක තරලය අතර නොගැලපෙන drug ෂධ සාන්ද්‍රණය අතර රේඛීය සම්බන්ධතාවයක් ඇති බව සොයා ගන්නා ලදී. මස්තිෂ්ක තරලයේ අඩුම සාන්ද්‍රණය 2.69 nmol / L වන අතර එය කලින් වාර්තා වූ ALK නිෂේධකවල අර්ධ නිශේධනීය සාන්ද්‍රණය ඉක්මවා යයි. අධ්යයනයේ දෙවන අදියරේදී ක්රිසෝටිනිබ් ලබා නොගත් රෝගීන් 14 දෙනෙකුට ඇලෙක්ටිනිබ් සමඟ ප්රතිකාර කළ අතර රෝගීන් 9 දෙනෙකු මාස 12 කට වඩා වැඩි කාලයක් ප්රගතියෙන් තොර දිවි ගලවා ගත්හ.
එෆ්ඩීඒ විසින් අනුමත කරන ලද තවත් වැදගත් ප්‍රතිකාරයක් වන ඒරියාඩ් ෆාමසියුටිකල්ස් බ්‍රිගේටිනිබ් ALK වලක්වනවා පමණක් නොව EGFR සහ ROS1 ඉලක්ක කරයි. Drug ෂධය පිළිබඳ අධ්‍යයනයකින් හෙළි වූයේ ක්‍රිසොටිනිබ්-ප්‍රතිරෝධී රෝගීන් 16 දෙනෙකුට already ෂධය ආරම්භ කරන විටත් ඉන්ට්රාක්‍රේනියල් මෙටාස්ටැසිස් ඇති බවත්, මෙම රෝගීන් 4 දෙනාගෙන් 5 දෙනෙකු taking ෂධය ලබා ගැනීමෙන් පසුව නිරූපණය කළ බවත්ය. ඵලදායී.
පළමු හා දෙවන පරම්පරාවේ ටයිරොසින් කයිනාස් නිෂේධකයන්ගේ සීඑන්එස් ක්‍රියාකාරිත්වය පිළිබඳ අධ්‍යයන කිහිපයක් ඇත, නමුත් බහු-මධ්‍යස්ථ අහඹු ලෙස අදියර 3 අත්හදා බැලීම් ඇත.
පියල් මෙටාස්ටැසිස් හි ALK නිෂේධකයන්ගේ කාර්යභාරය
සමස්ත පුරෝකථනය දුර්වල වීම සහ චිකිත්සක බලපෑම ගණනය කිරීමේ දුෂ්කරතාවය හේතුවෙන් ALK ප්‍රතිසංවිධානය කිරීමේ තුවාල වල පියල් මෙනින්ජියල් මෙටාස්ටැසිස් පිළිබඳ අධ්‍යයන කිහිපයක් තිබේ. සමහර අය එන්එස්සීඑල්සී පියල් මෙනින්ජියල් මෙටාස්ටැසිස් රෝගීන් 125 ක් අධ්‍යයනය කළ අතර සමස්ත මොළයේ විකිරණ චිකිත්සාව (ඩබ්ලිව්බීආර්ටී) පසු සමස්ත පැවැත්ම වැඩිදියුණු නොවන බව සොයා ගත් නමුත් සබ්බරාක්නොයිඩ් රසායනික චිකිත්සාවෙන් පසු දිවි ගලවා ගැනීමේ කාලය වැඩි විය.
එන්එස්සීඑල්සී පියල් මෙනින්ජියල් මෙටාස්ටැසිස් රෝගීන් 149 ක් පිළිබඳ නැවත සලකා බැලීමේ විශ්ලේෂණයක දී, සබ්බරාක්නොයිඩ් රසායනික චිකිත්සාව, ඊජීඑෆ්ආර් නිෂේධක සහ ඩබ්ලිව්බීආර්ටී වලින් පසු රෝගීන්ගේ සමස්ත පැවැත්ම වැඩිදියුණු කරන ලදී. ALK නැවත සකස් කරන ලද පියල් මෙනින්ජියල් මෙටාස්ටේස් ඇති රෝගීන් තුළ, ක්‍රිසොටිනිබ් රෝගීන් තුළ අභ්‍යන්තර තුවාල ඇතිවීම සහ මෙතොට්‍රෙක්සෙට් සබ්බරාක්නොයිඩ් භාවිතය වැඩි දියුණු වී ඇති බව පෙන්වන අවස්ථා කිහිපයක් තිබේ. නමුත් දත්ත හිඟ වන අතර කිසිදු නිගමනයකට එළඹිය නොහැක.
පියල් මෙනින්ජියල් මෙටාස්ටැසිස් හි අනෙකුත් දෙවන පරම්පරාවේ drugs ෂධවල කාර්යභාරය තවමත් නිගමනය කර නැත, නමුත් දැනට භාවිතා කරන අභ්‍යන්තර රසායනික චිකිත්සක ප්රතිකාර ක්‍රම සහ ඇලෙක්ටිනිබ් හෝ ටයිරොසින් කයිනාස් නිෂේධක වඩාත් .ලදායී බව පෙනේ.
ටයිරොසින් කයිනාස් නිෂේධක ප්‍රතිරෝධයට එරෙහි ප්‍රතිප්‍රහාරය
බොහෝ ක්රිසෝටිනිබ් රෝගීන් අත්පත් කරගත් ප්‍රතිරෝධය වර්ධනය කළ අතර බොහෝ ඒවා සීඑන්එස් තුළ ඇති විය. ක්‍රිසෝටිනිබ්හි අභ්‍යන්තරික බලපෑම වැඩි දියුණු කිරීමේ උත්සාහයක් වන්නේ මාත්‍රාව වැඩිකිරීමයි. සමහර අවස්ථා වලදී, ක්‍රිසොටිනිබ් හි තනි මාත්‍රාව සම්මත පාලන තන්ත්‍රය තුළ 250 mg සිට 1000 mg දක්වා වැඩි කර ඇත; සමහර ඒවා වෙනත් drugs ෂධ සමඟ සංයෝජනය වී ඇති අතර ක්රිසෝටිනිබ් 600 mg දක්වා වැඩි කරයි.
මාත්‍රාව වැඩි කිරීමේ භාවිතයේදී, බලපෑම යම් ප්‍රමාණයකට වැඩි දියුණු කර ඇත; මේ සඳහා වන පැහැදිලි කිරීම නම් ක්‍රිසොටිනිබ් විශාල මාත්‍රාවක් ඇති අතර drugs ෂධ සංයෝජනය මගින් වෙනත් .ෂධ සඳහා ALK ප්‍රතිසංවිධානය කිරීමේ පිළිකාවල effectiveness ලදායීතාවය වැඩි දියුණු කිරීමයි.
වර්තමාන දෙවන පරම්පරාවේ ALK inhibitors seritinib, alectinib සහ brigatinib හි උපරිම effective ලදායී අනුපාතය 58-70% කි. දෙවන පරම්පරාවේ ටයිරොසින් කයිනාස් නිෂේධක වලට ප්‍රතිරෝධී වන ඇතැම් විකෘති වෙනත් ටයිරොසින් කයිනාස් නිෂේධකයන් විසින් ඉලක්ක කළ හැකි බව අධ්‍යයනවලින් හෙළි වී තිබේ.
There is evidence that the fusion of EML4-ALK is related to Hsp90, which plays an important role in the growth of many types of tumors. ALK rearrangement NSCLC cells, such as ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 and other drugs, can cause apoptosis and tumor regression through the degradation of ALK fusion protein.
ක්රිසෝටිනිබ් ප්ලස් අයිපීඅයි -504 හි සංයෝජන චිකිත්සාව මගින් දැනටමත් ඉතා ආකර්ෂණීය පිළිකා ප්‍රතිගාමී බලපෑමක් ලබා ගත හැකිය. මීට අමතරව, ක්රිසෝටිනිබ්-ප්‍රතිරෝධී පිළිකා සෛල ද Hsp90 නිෂේධක වලට අඛණ්ඩ සංවේදීතාවයක් පෙන්නුම් කරයි. දැනට අදාළ අදියර 1 සහ දෙවන අදියර අත්හදා බැලීම් ඇත.
ක්රිසෝටිනිබ් වල ප්‍රතිරෝධය මඟහරවා ගැනීම සඳහා, පහළට හෝ වෙනත් සක්‍රීය කිරීමේ මාර්ග සඳහා සැලසුම් ද ඇත. උදාහරණයක් ලෙස, mTOR, PI3K, IGF-1R, ආදිය පිළිබඳ ආශ්‍රිත අධ්‍යයන තිබේ. ඊළඟ පරම්පරාවේ අනුක්‍රමික තාක්‍ෂණය වෙනත් drug ෂධ විරෝධී තාක්‍ෂණයන් සහ සයික්ලින් මත යැපෙන කයිනස්, අරෝරා කයිනස් සහ එපිටජන්ටික් නියාමකයින්ට එරෙහිව තවත් අත්හදා බැලීම් කිරීමට අපේක්ෂා කෙරේ.
ඔවුන්ගේ සීඑන්එස් පාරගම්යතාව හෝ ක්‍රියාකාරිත්වය වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා ALK නිෂේධක සකසන්න
අද්විතීය ගුණාංග සහිත දෙවන පරම්පරාවේ ALK නිෂේධකයන්ට රුධිර-මොළයේ බාධකයෙන් එතෙර විය හැකි අතර එමඟින් සීඑන්එස් තුළ මාත්‍රාව වැඩි කිරීමේ ගැටළුව තෝරා බේරා ගත හැකිය. මූසික ආකෘතියක් තුළ, මොළයේ X-396 හි පාරගම්යතාව ක්‍රිසෝටිනිබ්ට සමාන වේ, X-396 න්‍යායාත්මකව මස්තිෂ්ක තරලයේ අඩක් නිශේධනීය සාන්ද්‍රණය මෙන් හතර ගුණයකට වඩා ළඟා විය හැකි අතර මස්තිෂ්ක තරලයේ ක්රිසෝටිනිබ් සාන්ද්‍රණය එය අඩක් වේ අර්ධ නිෂේධන සාන්ද්‍රණය! X-396 හි වැඩි කාර්යක්ෂමතාව හයිඩ්‍රජන් අයන සමඟ සංයෝජනය වී ALK සමඟ සංයෝජනය වන විට එකම සාන්ද්‍රණයක දී අභ්‍යන්තරික බලපෑම වැඩි කරයි.
X-396 සායනිකව .ලදායීද යන්න තක්සේරු කිරීම සඳහා දැනට සායනික අත්හදා බැලීම් කරමින් සිටී. අනෙකුත් දෙවන පරම්පරාවේ drugs ෂධවල ව්‍යුහය එක්ස් -396 ට සමාන වන අතර මස්තිෂ්ක තරල-ප්ලාස්මා සාන්ද්‍රණ අනුපාතය ද වැඩි වී ඇති අතර එය අභ්‍යන්තරික පිළිකා සඳහා වඩා හොඳ බලපෑමක් ඇති කරයි.
න්‍යායාත්මකව, අණුක පරිමාව අඩු කිරීමෙන්, එහි මේද ද්‍රාව්‍යතාව වැඩි කිරීමෙන් සහ රුධිර-මොළයේ බාධකයේ පොදු පිටාර ප්‍රෝටීන සමඟ බන්ධනය වීම වළක්වා ගැනීම සඳහා සීඑන්එස් හි පාරගම්යතාව වැඩි කිරීමට ක්‍රම තිබේ. පී ග්ලයිකොප්‍රෝටීන සමඟ බන්ධනය වීම නිසා ඇලෙක්ටිනිබ්ට ශක්තිමත් සීඑන්එස් පාරගම්යතාවයක් ඇත. තවත් දෙවන පරම්පරාවේ ALK inhibitor PF-06463922 නිර්මාණය කර ඇත්තේ රුධිර-මොළයේ බාධකයට හා ගෙඩියක් මතුපිටට පිටවීම වළක්වා ගැනීමට සහ විශේෂයෙන් සීඑන්එස් සහ ගෙඩියට පාරගම්යතාව වැඩි කිරීමට ය. මූලධර්මය නම්
අණුක බර අඩු කිරීමට, මේද ද්‍රාව්‍යතාව වැඩි කිරීමට, හයිඩ්‍රජන් බන්ධන ගණන වෙනස් කිරීමට.
පාරගම්යතාව වැඩි කිරීම සඳහා රුධිර-මොළයේ බාධකය නියාමනය කරන්න
Ce ෂධ මස්තිෂ්ක තරලයේ සාන්ද්‍රණය වැඩි කිරීම සඳහා තවත් විසඳුමක් වන්නේ රුධිර මොළයේ බාධකයේ පාරගම්යතාව වැඩි කිරීමයි. කලින් සඳහන් කළ පරිදි, රුධිර-මොළයේ බාධකයට නිෂ්ක්‍රීය හා ක්‍රියාකාරී භූමිකාවක් ඇත: ද්‍රව්‍ය සක්‍රීයව ඉවත් කරන ප්‍රධාන සාධකය වන්නේ පී ග්ලයිකොප්‍රෝටීන් ය. එබැවින්, එක් විසඳුමක් වන්නේ P ග්ලයිකොප්‍රෝටීන් the ෂධයට බන්ධනය වීම වැළැක්වීමයි.
මූසික ආකෘතියේ දී, ඉලාක්‍රිඩාර් එකතු කිරීමෙන් පැය 70 කට පසු 24 වතාවක් ක්‍රිසොටිනිබ් සාන්ද්‍රණය සාන්ද්‍රණය කළ හැකි අතර ප්ලාස්මා සාන්ද්‍රණය සාමාන්‍ය වේ, එය අභ්‍යන්තර අවශෝෂණයේ සන්තෘප්තිය නිසා විය හැකිය. Drugs ෂධවල ඒකාබද්ධ බලපෑම යහපත් බැවින්, මිනිස් අත්හදා බැලීම් සලකා බැලිය යුතු අතර, සෙරිටිනිබ් සහ වෙනත් .ෂධ සමඟ ඒකාබද්ධව අධ්‍යයනයට අවධානය යොමු කළ යුතුය.
තවත් පර්යේෂණ දිශාවක් මගින් ප්‍රොස්ටැග්ලැන්ඩින් සහ නයිට්‍රික් ඔක්සයිඩ් හරහා රුධිර-මොළයේ බාධක නියාමනය කිරීම සඳහා කිනින් ප්‍රතිසම යෙදීම වැනි වාසෝඇක්ටිව් කිනින් වෙත අවධානය යොමු කරයි. සත්ව පරීක්ෂණ මගින් පෙන්නුම් කර ඇත්තේ මෙම පිළිවෙත මගින් සීඑන්එස් drug ෂධය වැඩි කර සමස්ත පැවැත්ම වැඩි කළ හැකි බවයි. ALK නිෂේධක සමඟ සංයෝජනය වන වාසෝඇක්ටිව් කිනින් මගින් අභ්‍යන්තර ශරීරය වැඩි කළ හැකි අතර මස්තිෂ්ක තරල නියැදි කිරීම හෝ සායනික පුරෝකථනය මගින් ප්‍රමාණාත්මකව අධ්‍යයනය කළ හැකිය.
පිළිකා ක්ෂුද්‍ර පරිසරය සකස් කිරීම
රුධිර වාහිනී, වසා ගැටිති සහ බාහිර සෛලීය අනුකෘතිය වැනි අසාමාන්‍ය ක්ෂුද්‍ර පරිසරයන් ආක්‍රමණය කිරීමට පාරදෘශ්‍ය පිළිකා සෛල වැඩි ඉඩක් ඇති බව සැලකිය යුතු සාක්ෂි පෙන්වා දී ඇත. මෙම අසාමාන්‍ය ක්ෂුද්‍ර පරිසරය මගින් පිළිකා ප්‍රගතිය, මෙටාස්ටැසිස් සහ ප්රතිකාර ප්‍රතිරෝධය වැඩි කරන අතර එය වැඩි වශයෙන් මෙටාස්ටේස් වලට තුඩු දෙන විකෘති සඳහා විශේෂයෙන් වැදගත් වේ.
එක් න්‍යායක් නම් නිරෝගී පටක වල භෞතික විද්‍යාත්මක තත්ත්වය සාමාන්‍යකරණය කිරීමෙන් රෝගියාගේ පුරෝකථනය වැඩි දියුණු කළ හැකි බවයි. සාමාන්‍යකරණය කිරීමේ එක් ප්‍රධාන ඉලක්කයක් වන්නේ අක්‍රමවත් සනාල ව්‍යුහය සමඟ කටයුතු කිරීමයි. මෙම රුධිර නාල වල සනාල වි usion ටනය අඩු වන අතර එමඟින් ඉලක්කගත පටක කරා ළඟා වන drug ෂධය අඩු වන අතර දේශීය හයිපොක්සියා ඇති වේ. හයිපොක්සියා පිළිකා වර්ධනය හා මෙටාස්ටැසිස් වැඩි කරනවා පමණක් නොව, පිළිකා ආක්‍රමණශීලීත්වයේ සලකුණක් වන අතර විකිරණ චිකිත්සාව වැනි ඔක්සිජන් මත යැපෙන ප්‍රතිකාරවල බලපෑම අඩු කරයි.
අක්‍රමවත් ඇන්ජියෝජෙනොසිස් අඩු කිරීමට සහ සනාල ක්ෂුද්‍ර පරිසරය යථා තත්වයට පත් කිරීමට VEGF නිෂේධක භාවිතා කර ඇත. මවුස් ග්ලියෝබ්ලාස්ටෝමා ආකෘතියේ දී, VEGF inhibitor bevacizumab හයිපොක්සියා අඩු කරන අතර විකිරණ චිකිත්සාවේ බලපෑම වැඩි කරයි. රුධිර වාහිනී සාමාන්‍යකරණය වූ විට සයිටොටොක්සිටි ප්‍රතිකාරයේදී ද මෙවැනි ප්‍රතිලාභ දැකිය හැකි නමුත් ALK සහ VEGF නිෂේධක සංයෝජනය පිළිබඳව කිසිදු අධ්‍යයනයක් කර නොමැත.
ALK විසින් NSCLC මිඩ්බ්‍රේන් විකිරණ චිකිත්සාවේ කාර්යභාරය නැවත සකස් කරයි
ALK ප්‍රතිසංවිධානය කිරීමේ පිළිකා ඇති රෝගීන්ගේ වයස සාපේක්ෂව අඩුය. එය අභ්‍යන්තර තුවාල වලට ප්රතිකාර කිරීමේදී සලකා බැලිය යුතු ප්‍රධාන කරුණකි. මන්ද බොහෝ රෝගීන් තවමත් වැඩ කරමින් සිටින අතර කුඩා දරුවන් සිටින අතර ඔවුන්ගේ පවුල් රැකබලා ගත යුතුය. මේ සඳහා සංජානන කාර්යයන් ආරක්ෂා කිරීම අවශ්‍ය වේ, විශේෂයෙන් වැදගත් සංජානන කාර්යයන්.
ALK නිෂේධක සොයා ගැනීමත් සමඟ, මෙම රෝගීන්ගේ පැවැත්මේ අපේක්ෂාව වසර ගණනාවකින් ගණනය කර ඇති අතර අවම දිගු කාලීන අතුරු ආබාධ සහිත දිගුකාලීන පාලනයට ප්‍රමුඛතාවය දිය යුතුය. ALK නැවත සකස් කරන ලද NSCLC රෝගීන්ට මොළයේ මෙටාස්ටේස් තිබුණත් දීර් sur කාලීන පැවැත්මක් ඇති අතර, එමඟින් ප්‍රතිකාරයේ අරමුණ සරල රෝගී තත්වයේ සිට රෝගීන්ගේ ජීවන තත්ත්වය සහ සංජානන ක්‍රියාකාරිත්වය පවත්වා ගැනීම දක්වා වෙනස් කරයි.
Due to the prolonged survival time, patients with smaller metastases are strongly recommended to consider stereotactic radiosurgery, because WBRT will destroy the formation of memory and the recall of information. Nonetheless, diffuse brain metastasis still requires WBRT, which may be an opportunity to utilize the damaged blood-brain barrier and simultaneously apply targeted drugs to increase the concentration of cerebrospinal fluid.
විකිරණ චිකිත්සාව සමඟ ඒකාබද්ධව ක්‍රිසෝටිනිබ්හි අතුරු ආබාධ පිළිබඳ දත්ත කිහිපයක් තිබේ. එමනිසා, අභ්‍යන්තර තුවාල සඳහා ක්රිසෝටිනිබ් ලබා ගන්නා රෝගීන් විකිරණ චිකිත්සාවට පෙර අවම වශයෙන් දින 1 ක්වත් නතර කළ යුතුය. සමහර රෝගීන් තුළ, මොළයේ විකිරණ චිකිත්සාවෙන් පසුව නැවතත් ක්‍රිසොටිනිබ් භාවිතා කරන ලද අතර, විකිරණ චිකිත්සාවට පසුව ඇති වන බාහිර තුවාල සඳහා ක්‍රිසොටිනිබ් තවමත් effective ලදායී බව සොයා ගන්නා ලද අතර එය විකිරණ චිකිත්සාවට පෙර drugs ෂධවල සීඑන්එස් පාරගම්යතාවයට අනුකූල වේ.
ALK වල් ආකාරයේ රෝගීන්ට වඩා ALK ප්‍රතිසංවිධානය මොළයේ මෙටාස්ටේස් ඇති රෝගීන්ට විකිරණ චිකිත්සාවෙන් පසු සැලකිය යුතු ලෙස දිගු කාලයක් පවතින බව අධ්‍යයන වාර්තා කරයි. විකිරණ චිකිත්සාවෙන් සති කිහිපයක් ඇතුළත රුධිර-මොළයේ බාධකයේ පාරගම්යතාව වැඩි වීම සහ පී-ග්ලයිකොප්‍රෝටීන් ප්‍රකාශනය අඩුවීම මෙයට හේතුව විය හැකිය. සංයෝජන චිකිත්සාවෙන් අතුරු ආබාධ ඇතිවීමේ අවදානම වැඩි වුවද, ALK නිෂේධකයන්ගේ අඩු අතුරු ආබාධ සහිත ඒකාබද්ධ චිකිත්සක අධ්‍යයන පැවැත්වීම පහසු වන අතර විකිරණ චිකිත්සාවෙන් පසු වැඩි දියුණු කළ පාරගම්යතාව නැවත ඉලක්ක කර ගත හැකිය.
අවධාරණය කළ යුතු කරුණ නම් ඉලක්කගත ප්රතිකාර හා විකිරණ චිකිත්සාවේ අනුක්‍රමයයි. විවිධ ආශ්‍රිත අධ්‍යයනවලින් පෙන්නුම් කර ඇත්තේ අඛණ්ඩව යෙදීමෙන් ALK නිෂේධකයන්ට ප්‍රයෝජන ගත හැකි නමුත් විවිධ ALK නිෂේධකයන් සමඟ සැසඳීමක් සිදු නොවන බවයි. අධ්‍යයනවලින් හෙළි වී ඇත්තේ ඩබ්ලිව්.බී.ආර්.ටී පසු ක්රිසෝටිනිබ් භාවිතා කිරීමෙන් අභ්‍යන්තර තුවාල ඇතිවීම පාලනය කළ හැකි බවයි. අවසාන වශයෙන්, දත්ත මගින් පෙන්නුම් කරන්නේ විකිරණ චිකිත්සාවෙන් පසුව ALK නිෂේධක නිර්දේශ කළ හැකි අතර drug ෂධවල කාර්යක්ෂමතාව වැඩි දියුණු කළ හැකි බවයි.
මාර්ගෝපදේශ සහ අනාගත දිශාවන්
In cases of progress or brain metastasis, multidisciplinary discussions involving oncology, radiotherapy, neurosurgery, etc. need to be considered. The National Comprehensive Cancer Treatment Network recommends that patients with asymptomatic brain metastases need to use crizotinib alone. For the progression of intracranial lesions, SRS or WBRT should be considered when there are symptoms, followed by the application of ALK inhibitors. If the lesion can be treated with SRS, consideration should be given to avoiding whole brain radiotherapy so as not to affect cognitive function.
අසමමිතික ප්‍රගතියක් ඇති රෝගීන් සඳහා තවමත් ක්රිසෝටිනිබ් හෝ සෙරිටිනිබ් භාවිතා කළ හැකි බව මාර්ගෝපදේශ නිර්දේශ කරයි. විකිරණ චිකිත්සාවෙන් පසු ක්රිසෝටිනිබ් සහ විකිරණ චිකිත්සාව අතර ප්රගතියෙන් තොර පැවැත්මේ කාලසීමාව වෙනස් වන බව සිද්ධි වාර්තා පෙන්වා දෙයි. දෙවන පරම්පරාවේ ALK නිෂේධකයන්ගේ effectiveness ලදායීතාවය, අභ්‍යන්තර වෛද්‍ය ප්රතිකාර වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා රෝගය වර්ධනය වන විට මෙම drugs ෂධ භාවිතා කිරීමට වෛද්‍යවරුන් දිරිමත් කළ යුතුය.
Due to the high probability of intracranial relapse when applying ALK inhibitors, frequent MRI examinations are required after radiotherapy to assess the progress of metastases. For WBRT-treated metastases, it is recommended to perform MRI every 3 months. Of course, ALK rearrangements will benefit from it.
මෙටාස්ටැසිස් තව දුරටත් උග්‍ර වුවහොත්, සායනිකයා භාවිතා කරන ALK නිෂේධනය වෙනස් කළ යුතු අතර රෝග ලක්ෂණ පෙනේ නම් ඒවා නැවත විකිරණය කළ යුතුය; අවදානම්-ප්‍රතිලාභ අනුපාතයේ දෘෂ්ටි කෝණයෙන්, ඔවුන් තවමත් නැවත ප්රතිකාර කිරීමට කැමැත්තක් දක්වයි. ALK නැවත සකස් කරන ලද අභ්‍යන්තර තුවාල සඳහා, විකිරණ චිකිත්සාව සහ ALK නිෂේධකයන් ප්‍රගතියක් ලබන්නේ නම්, පෙමෙට්‍රෙක්ස් සංයෝජනය හොඳම විකල්පය ලෙස පෙනේ.
පොදු drug ෂධ ප්‍රතිරෝධය ජය ගැනීම, සීඑන්එස් වෙත එහි පාරගම්යතාව වැඩි කිරීම සහ ඉලක්කයට ළඟා වූ පසු එහි බන්ධන බලය සහ බලපෑම වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා ALK ඉලක්කගත නිෂේධක වෙනස් කිරීම, මේ සම්බන්ධයෙන් වැඩි වැඩියෙන් පර්යේෂණ කිරීම. නුදුරු අනාගතයේ දී, සීඑන්එස් හි මෙම drugs ෂධවල සාන්ද්‍රණය වැඩි වනු ඇති අතර අභ්‍යන්තර drug ෂධ ප්‍රතිරෝධය දිස්වන විට අනුක්‍රමිකව යෙදිය හැකිය.
With the increase in available DNA testing techniques, patients may be advised to repeat biopsies to assess the mechanism of drug resistance as they progress, which will guide clinical application of tyrosine kinase inhibitors that are more effective.
නිගමනය
සියලුම පිළිකා වල මොළයේ පරිවෘත්තීය වේගය වැඩිවේ. කාර්යක්ෂමතාව ඉහළ නැංවීමේ එක් වැඩසටහනක් වන්නේ ALK නැවත සකස් කිරීම වැනි විශේෂිත පිළිකා වල ජානමය අසාමාන්‍යතා පිළිබඳ ලිපියක් සකස් කිරීමයි. රෝගීන් තුළ w
ALK පෙනහළු පිළිකා නැවත සකස් කර ඇති අතර, ක්රිසෝටිනිබ් සම්මත රසායනික චිකිත්සාවට වඩා උසස් බව පෙන්නුම් කර ඇත, නමුත් අභ්‍යන්තර තුවාල ඇතිවීම පාලනය කිරීම තවමත් පරිපූර්ණ නොවේ. මෙම ගැටළුව සහ ක්රිසෝටිනිබ් වල බලපෑමට අදාළ විකෘති මතුවීම, විවිධ මාර්ගවල ක්‍රියා කරන හෝ රුධිර-මොළයේ බාධකයේ පාරගම්යතාව වැඩි කරන දෙවන පරම්පරාවේ ALK විරෝධී නියෝජිතයින් බිහිවීමට හේතු වී තිබේ.
සෙරිටිනිබ් වැනි දෙවන පරම්පරාවේ ALK විරෝධී සූදානමක දී, පී ග්ලයිකොප්‍රෝටීන් තවමත් අර්ධ වශයෙන් එය පොම්ප කළද, එය අභ්‍යන්තර තුවාල ඇතිවීම සැලකිය යුතු ලෙස පාලනය කර ඇත. අභ්‍යන්තර ආචරණය drug ෂධයේ කාර්යක්ෂමතාව මත රඳා පවතින අතර රුධිර මොළයේ බාධක පාරගම්යතාවයට වෙනත් පැහැදිලි කළ නොහැකි සාධක තිබිය හැකිය.
ALK ඉලක්ක කරගත් drugs ෂධ සාපේක්ෂව අළුත් බැවින්, මොළයේ මෙටාස්ටේස් සම්බන්ධයෙන් මෙම drug ෂධය හා විකිරණ චිකිත්සාව පිළිබඳ සංයෝජනය පිළිබඳ තවමත් අල්ප පර්යේෂණ ඇත, නමුත් මෙය සංයෝජන ප්‍රතිකාරයේ වැදගත් හා effective ලදායී වැඩසටහන් වලින් එකකි. අවසාන වශයෙන්, නව ඉලක්කගත .ෂධවලින් ප්‍රතිලාභ ලැබීමෙන් පසු ALK ප්‍රතිසංවිධානය සහිත රෝගීන්ට NSCLC සක්‍රීයව ජීවත් විය හැකි බව පැහැදිලි කර ඇත.
සීඑන්එස් පාරදෘශ්‍ය තුවාල වල සංජානනය හා ක්‍රියාකාරිත්වය සම්බන්ධයෙන් ගත් කල, ජීවන තත්ත්වය සහ ක්‍රියාකාරී පුරෝකථනය පිළිබඳ ගැටලු විසඳීම සඳහා නව ප්රතිකාර ක්‍රම පිළිබඳ වැඩිදුර පර්යේෂණ අවශ්‍ය වේ. Drug ෂධ ප්‍රතිරෝධක යාන්ත්‍රණයන් අධ්‍යයනය කිරීමේ හදිසි අවශ්‍යතාවයක් ද තිබේ. ඇත්ත වශයෙන්ම, වැදගත් වන පළමු දෙය නම්, එන්එස්සීඑල්සී රෝගීන් සඳහා පළමු හා දෙවන පරම්පරාවේ ටයිරොසින් කයිනාස් නිෂේධක යෙදීම සඳහා ප්‍රශස්ත කාලය මෙන්ම මොළය සඳහා ප්‍රශස්ත කාලය පැහැදිලි කිරීම සඳහා වෛද්‍යවරුන් විසින් මොළයේ මෙටාස්ටැසිස් රෝගීන් පිළිබඳ අධ්‍යයනය ශක්තිමත් කළ යුතු බවයි. විකිරණ චිකිත්සාව.
