Иммунотерапия использует лекарства, которые помогают собственной иммунной системе организма лучше распознавать и уничтожать раковые клетки. Иммунотерапию можно использовать для лечения пациентов с распространенным колоректальным раком.
Ингибитор иммунной контрольной точки
Важной частью иммунной системы является ее способность защищаться от атаки нормальных клеток организма. Для этого он использует белки «контрольной точки» на иммунных клетках, которые действуют как переключатели, которые необходимо включить (или выключить), чтобы запустить иммунный ответ.
Раковые клетки иногда используют эти контрольные точки, чтобы не дать иммунной системе атаковать их. Однако лекарства, нацеленные на эти контрольно-пропускные пункты, имеют большие перспективы как методы лечения рака.
Лекарства, называемые ингибиторами контрольных точек, могут использоваться у людей, чьи клетки колоректального рака дали положительный результат на определенные генетические изменения, такие как высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI-H) или один из типов генетических изменений восстановления несоответствия (MMR).
Эти препараты используются у людей, у которых рак все еще растет после химиотерапии. Их также можно использовать для лечения людей, у которых рак не может быть удален хирургическим путем, имеет рецидив после лечения (рецидив) или распространился на другие части тела (метастазирование).
утвержденный иммунотерапия наркотиков
Одобрен ингибитор PD-1
Пембролизумаб (Пембролизумаб, Кейтруда) и ниволумаб (Ниволумаб, Опдиво) — это препараты, нацеленные на PD-1, белок клеток иммунной системы, называемый Т-клетками, который обычно помогает предотвратить атаку этих клеток на другие клетки организма. Блокируя PD-1, эти препараты могут усилить иммунный ответ на раковые клетки.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid опухоль patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
2 августа 2017 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ниволумаб (Navumab, Opdivo) для лечения фторурацилом, оксалиплатином и иринотеканом. Микросателлит с очень нестабильным (MSI -H) лечением метастатического колоректального рака у взрослых или детей (≥12 лет) или дефектов восстановления несоответствия (dMMR).
Ингибитор CTLA-4 одобрен
Ипилимумаб (Ервой) - еще один препарат, способный усилить иммунный ответ. Его нельзя использовать в одиночку. Его необходимо сочетать с ниволумабом, который блокирует CTLA-4, еще один белок на Т-клетках.
Успешным примером mCRC MSI-High (MSI-High) является совместное использование ниволумаба и ипилимумаба, которое оценивалось в исследовании фазы II CheckMate142. Комбинированная терапия показала ЧОО (уровень объективного ответа) 49%, и 5 из 119 пациентов имели ПО (полный ответ) и 53 ЧО (частичный ответ). Большинство пациентов (n = 82) ранее получали фторурацил, оксалиплатин и иринотекан. У этих пациентов ЧОО составила 46%, 3 ПО и 35 ПР.
Согласно данным CheckMate-142, FDA одобрило комбинацию (ниволумаб + ипилимумаб) для лечения взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше, включая пациентов с mCRC с MSI-H или дефектами восстановления несоответствия (dMMR). после лечения фторурацилом, оксалиплатином и иринотеканом.
Интерпретация применения MSI / dMMR в колоректальной терапии
MSI относится к потере генов репарации ошибочного спаривания, вызванной метилированием ДНК или генными мутациями, что приводит к изменению длины последовательностей микросателлитных повторов. Исследование показало, что MSI-H является важным биомаркером опухолей, подходящих для иммунотерапии.
MSI - микросателлитная нестабильность, MMR (исправление несоответствия) - функция восстановления несоответствия генов. Ген репарации ошибочного спаривания человека (ген MMR) может экспрессировать соответствующий белок репарации ошибочного спаривания после транскрипции и трансляции. Если потеря экспрессии какого-либо белка MMR может вызвать дефекты функции исправления несоответствия в клетке, несоответствие оснований в процессе репликации ДНК. Потеря функции восстановления приводит к накоплению, что приводит к возникновению микросателлитной нестабильности (MSI). Около 15% случаев колоректального рака вызываются путем MSI.
ПЦР можно использовать для определения длины микросателлитных сайтов (микросателлиты представляют собой тандемные повторы коротких последовательностей ДНК в геноме эукариот) в ДНК опухолевых клеток, а затем сравнивать их с соответствующей ДНК нормальных клеток. Благодаря популяризации и применению NGS (секвенирования второго поколения), в дополнение к традиционным методам иммуногистохимии и ПЦР, статус микросателлитов также можно определять на платформе NGS. Чтобы узнать об авторитетных учреждениях генетического тестирования NGS в стране и за рубежом, проконсультируйтесь по телефону 400-626-9916.
Кроме того, образцы опухолей (включая хирургические образцы и образцы проколов) также могут использоваться для иммуногистохимического обнаружения четырех несовпадающих генов, включая: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Пока какой-либо из этих четырех белков отсутствует, опухоль принадлежит дММР, что является дефектом функции репарации ошибочного спаривания. Если все четыре белка экспрессируются положительно и опухоль представляет собой pMMR, функция восстановления несоответствия завершена.
Анализ отчета MSI по генетическому тестированию
На следующем рисунке показан пациент из Глобальной сети онкологов, у которого обнаружено наличие MSI-H после тестирования MSI отечественной компанией по генетическому тестированию (400-626-9916). Этому пациенту очень повезло, и он подходит для иммунотерапии.
Другой пациент из Глобальной сети онкологов был протестирован геном Керуиса США (400-626-9916) положительно, и все четыре белка были положительными (положительными), что означает, что у пациента была pMMR, и он не подходил для одобренной выше иммунотерапии. .
Интерпретация окончательных результатов испытаний может быть разделена на MSS (устойчивость микроспутника), MSI-L (микроспутник с низкой нестабильностью) и MSI-H (микроспутник с высокой нестабильностью). Обычно dMMR эквивалентен MSI-H, а pMMR эквивалентен MSS и MSI-L.
Меры предосторожности при использовании ингибиторов PD-1
- Эти препараты вводятся в виде внутривенных (IV) инфузий каждые 2 или 3 недели.
- Побочные эффекты этих препаратов включают усталость, кашель, тошноту, зуд, сыпь, потерю аппетита, запор, боль в суставах и диарею.
- Другие более серьезные побочные эффекты возникают реже. Иногда иммунная система может атаковать другие части, что может вызвать серьезные или опасные для жизни проблемы в легких, кишечнике, печени, вырабатывающих гормоны железах, почках или других органах.
- Во время инфузии необходимо контролировать физическое состояние пациента в режиме реального времени.
Меры предосторожности при приеме ипилимумаба
- Это лекарство используется с ниволумабом (Опдиво) для лечения колоректального рака, но его нельзя использовать отдельно. Его вводят внутривенно (IV), обычно каждые 3 недели в течение 4 циклов лечения.
- Наиболее частые побочные эффекты этого лекарства включают усталость, диарею, сыпь и зуд.
- При использовании этого препарата серьезные побочные эффекты возникают чаще, чем при использовании ингибиторов PD-1. Как и ингибиторы PD-1, этот препарат может вызвать атаку иммунной системы других частей тела, что может вызвать серьезные проблемы с кишечником, печенью, железами, вырабатывающими гормоны, нервами, кожей, глазами или другими органами. У некоторых людей эти побочные эффекты могут быть опасными для жизни.
- Во время инфузии необходимо контролировать физическое состояние пациента в режиме реального времени.
Как выбрать иммунотерапевтические препараты при колоректальном раке?
Американский эксперт по колоректальному раку доктор Чиореан сказал: «Пембролизумаб или ниволумаб более предпочтительны для пациентов с MSI-H. Ниволумаб в сочетании с ипилимумабом (ингибитор CTLA-4) используется редко. Я думаю разница я
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
