Препарат для борьбы с опухолями стромы желудочно-кишечного тракта Авапритиниб (Аваприны, Айвакит, BLU-285) одобрен USFDA 9 января 2020 года. Препарат покрывает два показания: для лечения взрослых пациентов с неоперабельной резекцией или метастатическим GIST, несущим рецептор фактора роста тромбоцитов. альфа (PDGFRA) экзон 18 мутации (включая мутацию PDGFRA D842V) и четырехстрочный нехирургический или метастатический GIST взрослых пациентов.
ЧОО достигает 86%, Авапритиниб дает новую надежду пациентам с опухолями стромы желудочно-кишечного тракта.
В ноябре 2019 года на ежегодном собрании Общества онкологов соединительной ткани (CTOS) были объявлены результаты фазы I клинического исследования NAVIGATOR по авапритинибу при мутации экзона 18 PDGFRA и пациентам, получавшим GIST четвертой линии.
1. Предпосылки исследования
По состоянию на 16 ноября 2018 г. в исследование были включены 121 пациент четвертой линии и выше (в основном с мутациями KIT) и 43 пациента с GIST с мутациями в экзоне 18 PDGFRA. В исследовании изучалась начальная доза исследования как «400 мг перорально один раз в день», а позже рекомендованная доза была снижена до «300 мг перорально один раз в день» из-за токсичности. Пациент получал Авапритиниб до прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.
2. Данные об эффективности
У пациентов с мутацией экзона 18 PDGFRA было 3 случая полной ремиссии (OR) и 34 случая частичной ремиссии (PR), а частота объективного ответа (ORR) составила 86%. Медиана продолжительности ответа (DOR) и медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) не были достигнуты. На дату окончания сбора данных (средняя продолжительность наблюдения составила 10.9 месяцев) 78% пациентов все еще реагировали.
Из 111 пациентов с ГИСО четвертой линии и выше у 1 была полная ремиссия, у 23 была частичная ремиссия, ЧОО составила 22%, средняя продолжительность ответа составила 10.2 месяца, медиана ВБП составила 3.7 месяца, а среднее время наблюдения - 10.8. месяц.
С точки зрения безопасности, большинство нежелательных явлений (НЯ) в основном относятся к 1, 2 степени, и наиболее частыми из них являются тошнота, усталость, анемия, диарея, рвота и т. Д .; НЯ, связанные с 3-4 степенью, ≥ 2%, анемия, утомляемость, низкая фосфемия, гипербилирубинемия, нейтропения и диарея. 10% пациентов прекратили лечение из-за связанных с лечением НЯ.
3. Клиническая ценность
Авапритиниб — первая прецизионная терапия, одобренная для пациентов с GIST с мутацией экзона 18 PDGFRA. Это пероральный, мощный и селективный ингибитор KIT и PDGFRα. Авапритиниб продемонстрировал значительное ингибирование гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) с мутациями KIT и PDGFRα, включая мутацию D842V гена PDGFRα и другие мутации первичной или вторичной резистентности.
Keyless lock-PDGFRA exon 18 мутантный GIST
Желудочно-кишечная стромальная опухоль (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with гастроинтестинальные стромальные опухоли, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
В настоящее время до 85% опухолей GIST имеют одну из двух мутаций генов PDGFRA и KIT. Эти мутации приводят к выработке аномальных белков KIT и PDGFRA, которые вызывают рак. Эти два белка обычно можно отключить с помощью иматиниба и подобных препаратов, которые блокируют активность белка. Но мутация экзона 18 PDGFRA очень особенная, она изменяет форму белка PDGFRA, тем самым предотвращая связывание с ним препарата. Для мутации PDGFR [экзон 18] предыдущий «ключ» не подходит для этого «замка».
Авапритиниб избирательно связывает белки PDGFRA и KIT. В лабораторных исследованиях препарат может связываться со всеми протестированными мутантными белками PDGFRA и подавлять их активность в раковых клетках.
В настоящее время одобрены четыре препарата для лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта: авапритиниб, иматиниб, сунитиниб и рифагиниб. Авапритиниб связывается только с определенными мутантными ферментами, называемыми киназами (красные кружки) в клетках, в то время как аналогичные препараты связываются с большим количеством киназ. Изображение: Технология сотовой сигнализации.
| Таргетный препарат, одобренный для лечения стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) | Другие показания к раку | Внутренний листинг |
| Гливек | Иматиниб | Острый лимфоцитарный лейкоз (Philadelphia chromosome positive), chronic eosinophilic leukemia, Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia, dermatofibrosarcoma protuberans, myeloproliferative tumor | Перечислены и включены в медицинскую страховку |
| Регорафениб | Стиварга | Рак печени, колоректальный рак | Перечислены и включены в медицинскую страховку |
| Сутент | Сунитиниб | Xixianai, рак почки | Перечислены и включены в медицинскую страховку |
| Авапритиниб (Айвакит) | нет | Unlisted |
Другие результаты исследований стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта
Рипретиниб
Рипретиниб является ингибитором киназы типа II, который может широко ингибировать мутации петли активации в KIT и PDGFRA. Это ингибитор киназы с функцией «переключающего контроля», который может активировать петлю активации (или активировать «переключатель») в активную конформацию, в свою очередь, ингибирует все протестированные мутанты KIT и PDGFRA. Эффективность рипретиниба на доклинических моделях рака и первоначальных клинических испытаниях также подтвердила, что рипретиниб может ингибировать универсальную мутацию KIT у пациентов с лекарственно-устойчивым ГИСО.
Данные исследования фазы III (INVICTUS) показали, что пациенты, получавшие рипретиниб, имели на 85% более низкий риск прогрессирования опухоли или смерти по сравнению с плацебо, со средней выживаемостью 15.1 месяца и 6.6 месяца в группе плацебо. Поздний курс лечения GIST четвертой или более поздней линии дает двойную пользу: PFS и OS, а рипретиниб демонстрирует лучшую переносимость.
Ларотректниб
Первый в мире таргетный препарат, который не определяет источники опухоли для начального лечения, - Витракви ® (ларотректиниб, далее именуемый ларотиниб), был одобрен мировым онкологическим сообществом с тех пор, как он был одобрен для продажи в ноябре 2018 года. надежды и выбор.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and рак щитовидной железы, and can be used for both adults and children. NTRK gene fusion exists in 0.7% ~ 3.6% of digestive tract tumors.
Поэтому, если вы сделаете генетический тест, вы сможете сначала увидеть, есть ли какие-либо мутации, которые могут принести чудо выживания, вы можете позвонить в медицинский отдел Глобальной сети онкологов, чтобы интерпретировать отчет.
Я считаю, что с появлением все большего количества таргетных препаратов у пациентов со стромой желудочно-кишечного тракта
l опухоли могут иметь больше вариантов лечения и более длительную выживаемость. Я также надеюсь, что эти препараты могут быть внесены в список в Китае как можно скорее и включены в медицинскую страховку для большего числа пациентов.
