Лечение колоректального рака PD-1/PD-L1

Иммунотерапия рака толстой кишки, иммунотерапия рака прямой кишки, иммунотерапия колоректального рака и лечение колоректального рака PD-1 / PD-L1.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV рак толстой кишки have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted иммунотерапия options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced колоректальный рак has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

Какие новые варианты лечения доступны для пациентов с колоректальным раком в 2020 году? Медицинский отдел Глобальной сети онкологов собрал для вас самую свежую информацию о новых лекарствах, поступающих на рынок.

Комплексная стратегия медикаментозного лечения распространенного рака толстой кишки

1. Лечение первой линии

Варианты лечения распространенного колоректального рака включают химиотерапию, таргетную и иммунотерапию. Перед лечением необходимо провести генетическое тестирование, поскольку врач составит план лечения на основе местоположения исходного поражения, генетических мутаций и обнаружения биомаркеров.

Химия колоректального рака обычно выбирает комбинацию нескольких препаратов. Врачи комбинируют и подбирают в соответствии с реальной ситуацией пациента. Обычно используется следующая начальная стандартная комбинационная схема:

1. FOLFOX (LV / 5-фторурацил + оксалиплатин)

2. КАПЕОКС (Кселода (капецитабин) + оксалиплатин)

3. FOLFIRI (LV / 5-фторурацил + иринотекан)

4. ФОЛЬФОКСИРИ (LV / 5-фторурацил + иринотекан + оксалиплатин)

Эти методы лечения обычно используются в сочетании с Avastin® (бевацизумаб) для улучшения выживаемости, особенно для лечения рака левой кишки.

Говоря об этом, мы также должны напомнить всем, что план лечения и прогноз опухолей колоректального рака, возникающих на левой стороне (нисходящая ободочная, сигмовидная, прямая кишка) и правой стороне (восходящая ободочная кишка, поперечная ободочная кишка, слепая кишка), совершенно разные. и не надо путать. После постановки диагноза каждый должен найти авторитетного специалиста, который составит план лечения.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Бевацизумаб; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Конкретный план для правой половины пациентов с диким типом RAS / RAF выглядит следующим образом. Рекомендуемый план уровня I (предпочтительно): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± бевацизумаб; ФОЛЬФОКСИРИ ± бевацизумаб. По сравнению с FOLFIRI + Avastin, общая 5-летняя выживаемость FOLFIRI + Avastin увеличилась вдвое. Рекомендуемый режим для класса II: FOLFOX / FOLFIRI ± цетуксимаб.

2. Лечение второй линии

На первом этапе мы будем использовать бевацизумаб в сочетании с химиотерапией. Если лечение неэффективно, мы можем изменить схему химиотерапии и продолжить прием бевацизумаба. Конечно, также можно изменить другой целевой препарат одновременно с режимом химиотерапии, перейти на аберцепт или рамуцирумаб.

3. Третья линия и обратная линия лечения

Выбор препаратов первой и второй линии при колоректальном раке обычно включает относительно стандартные химиотерапевтические препараты и таргетные препараты. Начиная с лечения третьей линии, проводится лечение задней линии. В плане лечения основной линии можно использовать некоторые только что появившиеся пероральные химиотерапевтические препараты, в том числе TAS-102, а также S-1 (тегио), рифафин или некоторые виды иммунотерапии, такие как пембролизумаб (MSI-H).

Достижения в области точной таргетной терапии колоректального рака

В версии руководства по лечению колоректального рака 2017 г. рекомендации по генетическому тестированию включают только KRAS, NRAS, dMMR и MSI-H, а в последних рекомендациях по лечению 2020 г. указаны новые цели, такие как BRAF, HER2, NTRK и т. Д. Недавно включенный Point, с помощью генетического тестирования, чтобы понять больше молекулярной информации о колоректальном раке, может помочь нам найти больше вариантов лечения. Средняя выживаемость пациентов составляет более 3 лет, что является огромным прогрессом в области точной медицины.

1. Какие гены следует тестировать у больных колоректальным раком.

После постановки диагноза врач должен как можно скорее провести генетическое тестирование каждого пациента с метастатическим колоректальным раком (mCRC), чтобы определить подгруппу заболевания, поскольку эта информация может предсказать прогноз лечения, например, амплификация HER2 предполагает анти-EGFR. лечение лекарственной устойчивости. Следующие гены должны быть проверены!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, НТРК.

2. Целевые и целевые препараты, которые в настоящее время можно лечить.

VEGF: Бевацизумаб, Апсип

VEGFR: рамуцирумаб, ригофиниб, фруктинтиниб.

EGFR: цетуксимаб, панитумумаб.

PD-1 / PDL-1: памлузумаб, ниволумаб

CTLA-4: ипилимумаб

BRAF: Вимофинил, Коннефини

НТРК: Ларотиниб

Список таргетных и иммунотерапевтических препаратов для лечения колоректального рака, которые были одобрены на данный момент в стране и за рубежом:

Показания к таргетным лекарствам от колоректального рака

Показания к применению бевацизумаба: : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent немелкоклеточный рак легкого.

Показания к применению трастузумаба: : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric аденокарцинома or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

Показания к применению Пертузумаба: : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early рак молочной железы.

Показания к применению Ниволумаба: : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic лимфома kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

Показания к применению регорафениба: : пациенты с ранее леченным метастатическим колоректальным раком. Дурвалумаб, Тремелимумаб, Ипилимумаб и лапатини.
b пока недоступны в Китае.

Мутация гена EGFR

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) встречается примерно в 10% случаев рака толстой кишки, чаще всего слева.

Цетуксимаб и панитумумаб были официально одобрены FDA в 2004 и 2006 годах для лечения распространенного колоректального рака.

Название препарата: панитумумаб (Вектибикс)

Цель: EGFR

Производитель: Amgen (снаружи)

Показания: колоректальный рак с положительным EGFR, колоректальный рак с отрицательным результатом по KRAS.

Название препарата: Цетуксимаб (Эрбитукс)

Цель: EGFR

Производитель: Merck (снаружи)

Indications: advanced colorectal cancer, рак головы и шеи

Мутация гена BRAF V600E

7-10% больных раком толстой кишки несут мутацию BRAF V600E. Мутация BRAF V600E является активирующей мутацией BRAF и является вариантом с наибольшей долей BRAF.

Обладает уникальными клиническими характеристиками:

В основном появляется в правом двоеточии;

Доля дММР высока, достигая 20%;

Плохой прогноз мутации BRAF V600E;

Атипичный режим передачи;

Пациенты с мутантными генами BRAF обычно имеют плохой прогноз, и было показано, что некоторые новые точные противораковые препараты удваивают время выживания.

Исследование показало, что FOLFOXIRI + бевацизумаб может стать лучшим лечением для пациентов с мутациями BRAF.

Рекомендации NCCN для версии V2 2019 рекомендуют терапию второй линии метастатического колоректального рака для BRAF V600E:

Верофениб + иринотекан + цетуксимаб / панитумумаб

Дабарафениб + траметиниб + цетуксимаб / панитумумаб

Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Брафтови second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Мутация гена Kras

Рак толстой кишки дикого типа KRAS является препаратом первой линии выбора для таргетной комбинированной химиотерапии, так какой же вариант химиотерапии выбрать?

При выборе определенного таргетного препарата рекомендуется выбирать схему химиотерапии с более длительной ОВ, то есть цетуксимаб следует комбинировать с FOLFOX, а бевацизумаб - с FOLFIRI. Конкретный выбор плана необходимо сочетать с конкретным клиническим анализом:

Если есть надежда на излечение, обычно предпочтительнее использовать цетуксимаб в сочетании с химиотерапией, поскольку недавняя объективная эффективность цетуксимаба выше, чем бевацизумаба;

Для пациентов с неизлечимым заболеванием на поздних стадиях в качестве первой линии можно использовать бевацизумаб в сочетании с химиотерапией, за которым следует цетуксимаб или панитумумаб.

Пациенты с метастатическим раком толстой кишки должны быть проверены на статус мутации RAS, включая KRAS и NRAS. По крайней мере, необходимо определить статус экзона 2 KRAS.

Если позволяют условия, необходимо уточнить статус мутации экзона 2 экзона KRAS и NRAS.

Бевацизумаб в сочетании с химиотерапией двумя препаратами может принести пользу PFS (медиана выживаемости без прогрессирования) и OS (общая выживаемость) у пациентов с мутациями KRAS.

Для пациентов с мутациями RAS использование цетуксимаба может отрицательно сказаться на общей эффективности.

Пациентам с мутациями KRAS или NRAS не следует использовать цетуксимаб или панитумумаб.

Усиление HER2

Амплификация или сверхэкспрессия HER2 была обнаружена у 2–6% пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on опухоль клеток.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 целевая терапия may benefit patients.

Мутация слияния гена NTRK

Примерно от 1 до 5% пациентов с раком толстой кишки развивают слияние NTRK, и рекомендуется тестирование NGS.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Желудочно-кишечная опухоль Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Результаты теста показали, что общая частота ремиссии подгруппы рака желудочно-кишечного тракта составляла 43%, а общая частота ремиссии пациентов с раком толстой кишки составляла 50%. Продолжительность ответа сильно различается - от 3.5 месяцев до более 14.7 месяцев.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

75-летней женщине с метастатическим колоректальным раком (CRC) очень повезло:

Первичная опухоль толстой кишки.

Рак брюшины.

Метастаз в печени.

Энтратиниб 1600 мг / м 2 принимали перорально один раз в неделю один раз в неделю в течение 4 дней подряд (т.е. 4 дня / 3 выходных) каждые 28 дней в течение трех недель подряд. После восьми недель лечения поражение значительно уменьшилось.

Иммунотерапия колоректального рака и новый прорывной инвентарь

Прогностический порядок: MSI-H и BRAF дикого типа> MSI-H и мутант BRAF> MSS и BRAF дикого типа> мутант MSS и BRAF.

1. MSI-H / dMMR метастатический колоректальный рак

Высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H) является хорошим прогностическим фактором, а частота мутации BRAF при колоректальном раке MSI-H составляет около 50%.

Ингибиторы иммунных контрольных точек являются эффективным средством лечения MSI-H. Ингибиторы иммунных контрольных точек, применяемые в настоящее время для пациентов с мКРР типа MSI-H, включают пембролизумаб, ниволумаб и ипилимумаб.

Комбинация ниволумаб / ипилимумаб демонстрирует сильную активность в терапии первой линии

Комбинация первой линии ниволумаба (Опдиво) и ипилимумаба (Ервой) показала сильную и длительную клиническую пользу у пациентов с метастатическим колоректальным раком (mCRC), и его опухоль представляет собой микросателлитную нестабильность (MSI-H) / дефект восстановления несоответствия. (dMMR) -a FACP Хайнц-Йозеф Ленц, доктор медицины, сказал людям с плохим прогнозом в анамнезе.

В исследовании фазы II CheckMate-142 исследователи изучали безопасность и эффективность ниволумаба в сочетании с низкими дозами ипилимумаба в качестве терапии первой линии для пациентов с mCRC MSI-H / dMMR (n = 45). Предыдущие результаты, представленные на конференции ESMO в 2018 году, показали, что общий уровень ответа (ЧОО) 45 пациентов составил 60%, а уровень контроля заболевания - 84%. На ежегодном собрании ASCO 2019 года было объявлено обновленное клиническое исследование исследования. При среднем сроке наблюдения 19.9 месяцев соотношение ЧОО к комбинации, оцененное исследователем, увеличилось до 64%, и у 84% пациентов наблюдался контроль заболевания в течение ≥12 недель.

2. Колоректальный рак MSS

Новый прорыв в лечении колоректального рака MSS: регорафен
иб (Стиварга) + ниволумаб

Что касается пациента с заболеванием микросателлитной стабилизации (MSS), около 53 пациентов получили [комбинированную терапию] и достигли высокого уровня ответа в 40%, что неслыханно для этой части рефрактерных пациентов.

Имеются устойчивые данные, предполагающие, что терапия анти-VEGF может иметь синергетический эффект с блокадой PD-1. Теперь это впервые среди населения MSS. Комбинируя эти две лечебные стратегии, мы добились очень впечатляющих результатов. Следовательно, комбинируя стратегии против VEGF с подавлением иммунных контрольных точек, пациенты с заболеванием MSS будут иметь больше преимуществ в плане выживаемости.

Заключение статьи

В эпоху таргетной терапии каждый пациент с колоректальным раком должен пройти обнаружение MSI, анализ мутаций RAS и BRAF, а также выполнить амплификацию HER2, NTRK и обнаружение других генов, насколько это возможно. Генетическое тестирование (NGS) будет включено в большой стандарт первичного обследования для большинства пациентов. Теперь домашних пациентов можно обследовать через Глобальную сеть онкологов.

Мы живем в условиях молекулярной революции в лечении рака прямой кишки. Мы многое узнали о молекулярной генетике рака толстой кишки и о том, как использовать ее в клинических решениях по лечению. В будущем их будет больше. Что касается последних достижений в исследованиях и наилучшего плана лечения колоректального рака, только ведущие эксперты в области рака в стране и за рубежом имеют богатый клинический опыт. Больные колоректальным раком могут обратиться за консультацией к авторитетным экспертам через Глобальную сеть онкологов, чтобы получить лучший план лечения.