Март 2022: Кровеносные сосуды должны вести себя как деревья, наполняя ткани кислородом, чтобы они процветали, а иммунные клетки очищали от инфекций. Лес, с другой стороны, может пойти наперекосяк в опухолях. Сосуды быстро расширяются, выпячиваются и изгибаются под острыми углами, что затрудняет различение вен и артерий. Он начинает напоминать сучковатый корневой пол, а не лес. Один врач описал его как «хаотический лабиринт».
Хаос — добродетель для рака. Это искривленное корневое дно защищает солидные опухоли от иммунных клеток и сорвало самые большие усилия ученых-фармацевтов в последние годы по разработке лекарств, которые стимулировали бы иммунную систему и направляли ее к опухолям.
Исследователи из Университета Пенсильвании, с другой стороны, считают, что они, возможно, открыли лекарство, средство для изменения формы кровеносных артерий. Эксперты считают, что если это сработает, это может проложить путь для лечения CAR-T, нацеленного на солидные опухоли, а также повысить эффективность более традиционных методов, таких как лучевая и химиотерапия.
«Это довольно инновационная и, возможно, необходимая стратегия», — сказал Патрик Вен, нейроонколог Dana-Farber, не участвовавший в исследовании. «Они проделали отличную работу. Это новый подход к повышению иммунотерапия».
Авастин, антитело против VEGF, которое стало блокбастером, неизменно не увеличивало выживаемость при различных видах рака.
Ученым придется углубиться в эту тему. Фан продемонстрировал, что процесс, известный как «трансформация эндотелиальных клеток», является частью проблемы в двух публикациях, опубликованных в 2018 году. Клетки, выстилающие кровеносные артерии вокруг опухоли, приобретают свойства, подобные стволовым клеткам, что позволяет им пролиферировать и расширяться одновременно. оценивают как стволовые клетки.
Фан сказал Endpoints: «Происходит генетическое перепрограммирование». «Они станут намного агрессивнее».
Как же произошло это перепрограммирование? Фан рассудил, что если бы он мог определить путь, он мог бы создать технику, чтобы заблокировать его. Он начал с того, что отключил киназы — клеточные моторы, которые могут способствовать эпигенетическим изменениям или «перепрограммированию» эндотелиальных клеток, выделенных у пациентов с глиобластомой — разновидностью агрессивного рака мозга. Из 518 35 избежали метаморфоза, при этом PAK4 показал себя исключительно хорошо.
Затем исследователи поместили опухоли мышам, у некоторых из которых был PAK4, а у других была генетически удалена киназа: 80% мышей с дефицитом PAK4 жили в течение 60 дней, в то время как все мыши дикого типа умерли через 40 дней. Согласно исследованию Фэна, Т-клетки легче проникали в опухоли у мышей с дефицитом PAK4.
Это было удачное открытие: десять лет назад, когда ингибиторы киназы были в моде, фармацевтические компании создали множество ингибиторов PAK. Многие из них были заброшены, но Кариофарм недавно вступил в фазу I с ингибитором PAK4.
Чтобы определить, смогут ли разработчики лекарств воспользоваться этим открытием, Фан и его коллеги использовали Т-клетки мышей и создали CAR-T. лечение для борьбы с раком.
Мышам давали три разных режима. Поскольку CAR-T-терапия не могла достичь опухоли через артерии, она не могла сама по себе уменьшить размер опухоли. Сам по себе препарат «Кариофарм» не оказал никакого действия. Однако через пять дней им удалось уменьшить размер опухоли на 80%. Результаты были опубликованы в журнале Nature Cancer на этой неделе.
Фанат заметил: «Это действительно поразительный результат». «Я считаю, что мы являемся свидетелями чего-то совершенно экстраординарного».
Конечно, это только у мышей, но Фан уже нашел существенные доказательства участия PAK4 в развитии рака. Пока Фан все еще работал над своим экспериментом, в декабре в журнале Nature Cancer была опубликована публикация команды Антони Рибаса из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, демонстрирующая, что ингибиторы PAK4 могут помочь Т-клеткам проникать вокруг различных твердых опухолей. Они продемонстрировали на мышах, что тот же ингибитор Karyopharm может усиливать действие ингибиторов PD-1, позволяя активированным Т-клеткам более эффективно достигать опухолей.
