Imunoterapia folosește medicamente pentru a ajuta propriul sistem imunitar al organismului să recunoască și să distrugă mai bine celulele canceroase. Imunoterapia poate fi utilizată pentru a trata pacienții cu cancer colorectal avansat.
Inhibitor al punctului de control imunitar
O parte importantă a sistemului imunitar este capacitatea sa de a se proteja împotriva atacului celulelor normale ale corpului. Pentru aceasta, folosește proteine „checkpoint” pe celulele imune, care acționează ca niște comutatoare care trebuie pornite (sau oprite) pentru a începe răspunsul imun.
Celulele canceroase folosesc uneori aceste puncte de control pentru a opri sistemul imunitar să le atace. Cu toate acestea, medicamentele care vizează aceste puncte de control au perspective mari ca metode de tratare a cancerului.
Drugs called checkpoint inhibitors can be used in people whose cancer colorectal cells have tested positive for specific genetic changes, such as high levels of microsatellite instability (MSI-H), or one of the types of mismatch repair (MMR) Genetic changes.
Aceste medicamente sunt utilizate la persoanele al căror cancer este încă în creștere după chimioterapie. Ele pot fi, de asemenea, utilizate pentru a trata persoanele al căror cancer nu poate fi îndepărtat chirurgical, recidive după tratament (recădere) sau s-a răspândit în alte părți ale corpului (metastază).
Aprobat imunoterapia medicamente
Inhibitor PD-1 aprobat
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) și nivolumab (Nivolumab, Opdivo) sunt medicamente care vizează PD-1, o proteină din celulele sistemului imunitar numită celule T, care de obicei ajută la prevenirea atacului acestor celule asupra altor celule din organism. Prin blocarea PD-1, aceste medicamente pot spori răspunsul imun la celulele canceroase.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid tumoare patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
Pe 2 august 2017, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat nivolumab (Navumab, Opdivo) pentru tratamentul fluorouracilului, oxaliplatinei și irinotecanului. Microsatelit cu foarte instabil (MSI -H) Tratamentul cancerului colorectal metastatic la adulți sau copii (≥12 ani) sau a defectelor de reparare a nepotrivirii (dMMR).
Inhibitor CTLA-4 aprobat
Ipilimumab (Yervoy) este un alt medicament care poate crește răspunsul imun. Nu poate fi folosit singur. Trebuie combinat cu nivolumab, care blochează CTLA-4, care este o altă proteină de pe celulele T.
Cazul de succes al mCRC MSI-High (MSI-High) este utilizarea în comun a nivolumab și ipilimumab, care a fost evaluată în studiul de fază II CheckMate142. Terapia combinată a arătat o ORR (rata de răspuns obiectiv) de 49% și 5 din 119 pacienți au avut CR (răspuns complet) și 53 PR (răspuns parțial). Majoritatea pacienților (n = 82) au primit anterior fluorouracil, oxaliplatin și irinotecan. La acești pacienți, ORR a fost de 46%, 3 CR și 35 PR.
Conform datelor CheckMate-142, FDA a aprobat combinația (Nivolumab + Ipilimumab) pentru tratamentul pacienților adulți și copii cu vârsta de 12 ani și peste, inclusiv pacienții mCRC cu MSI-H sau defecte de reparare a nepotrivirii (dMMR). Acești pacienți au progresat. după tratament cu fluorouracil, oxaliplatină și irinotecan.
Interpretarea aplicării MSI/dMMR în terapia colorectală
MSI se referă la pierderea genelor de reparare a nepotrivirii cauzate de metilarea ADN-ului sau de mutații ale genelor, ducând la modificări ale lungimii secvențelor repetate ale microsateliților. Studiul a constatat că MSI-H este un biomarker important pentru tumorile potrivite pentru imunoterapie.
MSI este instabilitatea microsateliților, MMR (repararea nepotrivirii) se referă la funcția de reparare a nepotrivirii genelor. Gena umană de reparare a nepotrivirii (gena MMR) poate exprima proteina de reparare a nepotrivirii corespunzătoare după transcripție și traducere. Dacă pierderea expresiei oricărei proteine MMR poate cauza defecte în funcția de reparare a nepotrivirii celulei, nepotrivirea bazelor în procesul de replicare a ADN-ului Pierderea funcției de reparare duce la acumulare, ceea ce duce la apariția instabilității microsateliților (MSI). Aproximativ 15% dintre cancerele colorectale sunt cauzate de calea MSI.
PCR poate fi utilizată pentru a detecta lungimea situsurilor de microsateliți (microsateliții sunt repetări în tandem ale secvențelor scurte de ADN din genomul eucariotelor) în ADN-ul celulelor tumorale și apoi comparați cu ADN-ul celular normal corespunzător. Odată cu popularizarea și aplicarea NGS (Second Generation Sequencing), pe lângă imunohistochimia tradițională și detectarea PCR, starea microsateliților poate fi detectată și pe platforma NGS. Pentru a înțelege instituțiile autorizate de testare genetică NGS din țară și din străinătate, vă rugăm să consultați 400-626-9916.
În plus, probele tumorale (inclusiv probele chirurgicale și probele de puncție) pot fi, de asemenea, utilizate pentru detectarea imunohistochimică a patru gene nepotrivite, inclusiv: MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2. Atâta timp cât oricare dintre aceste patru proteine lipsește, tumora aparține dMMR, care este un defect al funcției de reparare a nepotrivirii. Dacă toate cele patru proteine sunt exprimate pozitiv și tumora este pMMR, funcția de reparare a nepotrivirii este completă.
Analiza raportului MSI de testare genetică
Următoarea imagine arată un pacient din rețeaua globală de oncologi despre care s-a descoperit că avea MSI-H după testarea MSI de către o companie națională de testare genetică (400-626-9916). Acest pacient este foarte norocos și potrivit pentru imunoterapie.
Un alt pacient din rețeaua globală de oncologi a fost testat pozitiv de către gena Keruis din SUA (400-626-9916) și toate cele patru proteine au fost pozitive (pozitive), ceea ce înseamnă că pacientul avea pMMR și nu era potrivit pentru imunoterapia aprobată mai sus. .
Interpretarea rezultatelor testelor finale poate fi împărțită în MSS (microsatelit stability), MSI-L (microsatellite low instability) și MSI-H (microsatellite high instability). În general, dMMR este echivalent cu MSI-H, iar pMMR este echivalent cu MSS și MSI-L.
Precauții pentru utilizarea inhibitorilor PD-1
- Aceste medicamente sunt administrate sub formă de perfuzii intravenoase (IV) la fiecare 2 sau 3 săptămâni.
- Efectele secundare ale acestor medicamente includ oboseală, tuse, greață, mâncărime, erupții cutanate, pierderea poftei de mâncare, constipație, dureri articulare și diaree.
- Alte reacții adverse mai grave apar mai rar. Ocazional, sistemul imunitar poate ataca alte părți, cauzând posibil probleme grave sau care pun viața în pericol la plămâni, intestine, ficat, glandele producătoare de hormoni, rinichi sau alte organe.
- În timpul perfuziei, starea fizică a pacientului trebuie monitorizată în timp real.
Precauții pentru administrarea ipilimumabului
- Acest medicament este utilizat împreună cu nivolumab (Opdivo) pentru a trata cancerul colorectal, dar nu poate fi utilizat singur. Se administrează prin perfuzie intravenoasă (IV), de obicei la fiecare 3 săptămâni pentru 4 cicluri de tratament.
- Cele mai frecvente efecte secundare ale acestui medicament includ oboseală, diaree, erupții cutanate și mâncărime.
- Când utilizați acest medicament, reacțiile adverse grave par să fie mai frecvente decât utilizarea inhibitorilor PD-1. La fel ca inhibitorii PD-1, acest medicament poate determina sistemul imunitar să atace alte părți ale corpului, ceea ce poate cauza probleme grave cu intestinul, ficatul, glandele producătoare de hormoni, nervii, pielea, ochii sau alte organe. La unii oameni, aceste reacții adverse pot pune viața în pericol.
- În timpul perfuziei, starea fizică a pacientului trebuie monitorizată în timp real.
Cum să alegi medicamentele de imunoterapie în cancerul colorectal?
Dr. Chiorean, expert american în cancer colorectal, a spus: „Pembrolizumab sau nivolumab sunt mai preferate pentru pacienții cu MSI-H. Nivolumab combinat cu ipilimumab (inhibitor CTLA-4) este rar utilizat. Cred că diferența i
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
