Tratamentul cancerului colorectal PD-1 / PD-L1

Imunoterapie pentru cancerul de colon, imunoterapie pentru cancerul rectal, imunoterapie pentru cancerul colorectal și tratamentul cancerului colorectal PD-1 / PD-L1.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV cancer de colon have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted imunoterapia options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced cancer colorectal has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

În 2020, ce noi opțiuni de tratament sunt disponibile pentru pacienții cu cancer colorectal? Ce medicamente noi vin pe piață, Departamentul Medical Global Oncologist Network a compilat cele mai recente informații pentru referință.

Strategie holistică de tratament medicamentos pentru cancerul de colon avansat

1. Tratament de primă linie

Opțiunile de tratament pentru cancerul colorectal avansat includ chimioterapia, țintită și imunoterapia. Înainte de tratament, trebuie efectuate teste genetice, deoarece medicul va face un plan de tratament bazat pe localizarea leziunii originale, mutațiile genetice și detectarea biomarkerilor.

Chimia cancerului colorectal alege de obicei combinația multi-medicamentoasă. Medicii se combină și se potrivesc în funcție de situația reală a pacientului. Schema inițială de combinație standard utilizată în mod obișnuit este următoarea:

1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracil + oxaliplatină)

2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabină) + Oxaliplatină)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotecan)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotecan + oxaliplatină)

Aceste tratamente sunt de obicei utilizate în asociere cu Avastin® (bevacizumab) pentru a îmbunătăți supraviețuirea, în special pentru tratamentul cancerului de colon stâng.

Apropo, trebuie, de asemenea, să reamintim tuturor că planul de tratament și prognosticul tumorilor cancerului colorectal care apar pe partea stângă (colon descendent, colon sigmoid, rect) și partea dreaptă (colon ascendent, colon transvers, cecum) sunt complet diferite, și nu trebuie confundat. După diagnostic, toată lumea trebuie să găsească un expert autorizat pentru a formula un plan de tratament.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Planul specific pentru jumătatea dreaptă a pacienților de tip sălbatic RAS / RAF este după cum urmează. Planul recomandat de nivel I (preferat): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. În comparație cu FOLFIRI + Avastin, se estimează că rata de supraviețuire globală pe 5 ani a FOLFOXIRI + Avastin s-a dublat. Regimul recomandat de clasa II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.

2. Tratamentul de linia a doua

La prima linie, vom folosi bevacizumab combinat cu chimioterapie. Dacă tratamentul nu este eficient, putem schimba regimul de chimioterapie și vom continua să folosim bevacizumab. Desigur, este, de asemenea, posibil să schimbați un alt medicament vizat în același timp cu un regim de chimioterapie, să treceți la abercept sau la ramucirumab.

3. Tratamentul de linia a treia și de linia din spate

Alegerea opțiunilor de medicamente de linia întâi și a doua pentru cancerul colorectal este de obicei unele medicamente de chimioterapie relativ standard și medicamente țintite. Pornind de la tratamentul de linia a treia este un tratament de linia din spate. Planul de tratament de bază poate folosi unele medicamente chimioterapeutice orale care tocmai au apărut, inclusiv TAS-102, precum și S-1 (tegio), rifafină sau unele imunoterapie, cum ar fi pembrolizumab (MSI-H).

Progrese în terapia precisă țintită pentru cancerul colorectal

În versiunea 2017 a ghidurilor pentru tratamentul cancerului colorectal, recomandările pentru testarea genetică implică doar KRAS, NRAS, dMMR și MSI-H, iar în cele mai recente linii directoare de tratament din 2020, noi ținte precum BRAF, HER2, NTRK etc. nou inclus Point, prin teste genetice, pentru a înțelege mai multe informații moleculare ale cancerului colorectal, ne poate ajuta să găsim mai multe opțiuni de medicamente. Rata medie de supraviețuire a pacienților este mai mare de 3 ani, ceea ce reprezintă un progres uriaș adus de medicina de precizie.

1. Ce gene ar trebui testate pentru pacienții cu cancer colorectal

După diagnostic, medicul trebuie să efectueze testarea genetică a fiecărui pacient cu cancer colorectal metastatic (mCRC) cât mai curând posibil pentru a determina subgrupul bolii, deoarece aceste informații pot prezice prognosticul tratamentului, cum ar fi amplificarea HER2 sugerează anti-EGFR tratament Rezistența la medicamente. Următoarele gene trebuie testate!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Țintele și medicamentele vizate care pot fi tratate în prezent

VEGF: Bevacizumab, Apsip

VEGFR: ramucirumab, rigofinib, fruquintinib

EGFR: cetuximab, panitumumab

PD-1 / PDL-1: pamluzumab, nivolumab

CTLA-4: Ipilimumab

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Larotinib

Lista medicamentelor țintite și imunoterapice pentru cancerul colorectal care au fost aprobate până acum în țară și în străinătate:

Indicațiile pentru cancerul colorectal au vizat medicamente

Indicațiile bevacizumab sunt : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent cancer pulmonar cu celule mici.

Indicațiile pentru trastuzumab sunt : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenocarcinom or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

Indicațiile pentru Pertuzumab sunt : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early cancer de san.

Indicațiile Nivolumab sunt : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic limfom kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

Indicațiile regorafenibului sunt : pacienți cu cancer colorectal metastatic tratat anterior. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab și lapatini
b nu sunt încă disponibile în China.

Mutația genei EGFR

Receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) apare în aproximativ 10% din cancerele de colon, cel mai frecvent în stânga.

Cetuximab și panitumumab au fost aprobate oficial de FDA în 2004 și 2006 pentru tratamentul cancerului colorectal avansat.

Denumirea medicamentului: panitumumab (Vectibix)

Țintă: EGFR

Producător: Amgen (exterior)

Indicații: cancer colorectal EGFR pozitiv, cancer colorectal negativ KRAS

Denumirea medicamentului: Cetuximab (Erbitux)

Țintă: EGFR

Producător: Merck (exterior)

Indications: advanced colorectal cancer, cancer de cap și gât

Mutația genei BRAF V600E

7-10% dintre pacienții cu cancer de colon poartă mutația BRAF V600E. Mutația BRAF V600E este o mutație care activează BRAF și este varianta cu cea mai mare proporție de BRAF.

Are caracteristici clinice unice:

Apare în principal în colonul drept;

Proporția de RMN este mare, ajungând la 20%;

Prognostic slab al mutației BRAF V600E;

Mod de transfer atipic;

Pacienții cu gene mutante BRAF au de obicei un prognostic slab și s-a demonstrat că unele medicamente anticanceroase precise dublează timpul de supraviețuire.

Studiul a constatat că FOLFOXIRI + bevacizumab poate deveni cel mai bun tratament pentru pacienții cu mutații BRAF.

Liniile directoare NCCN pentru versiunea V2 2019 recomandă tratamentul de linia a doua a cancerului colorectal metastatic pentru BRAF V600E:

Verofenib + irinotecan + cetuximab / panitumumab

Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab / Panitumumab

Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Mutația genei Kras

Cancerul de colon de tip sălbatic KRAS este tratamentul de primă linie la alegere pentru chimioterapia combinată țintită, deci ce fel de opțiune de chimioterapie să alegeți?

În timp ce alegeți un anumit medicament vizat, se recomandă alegerea unui regim de chimioterapie cu un SO mai lung, adică cetuximab trebuie combinat cu FOLFOX și bevacizumab trebuie combinat cu FOLFIRI. Alegerea specifică a planului trebuie combinată cu analiza clinică specifică:

Dacă există speranță pentru vindecare, cetuximab combinat cu chimioterapie este în general preferat, deoarece eficiența obiectivă recentă a cetuximabului este mai mare decât bevacizumab;

Pentru pacienții cu boală incurabilă avansată, bevacizumab combinat cu chimioterapie poate fi utilizat ca primă linie, urmat de cetuximab sau panitumumab.

Pacienții cu cancer de colon metastatic trebuie testați pentru starea mutației RAS, inclusiv KRAS și NRAS. Cel puțin starea exonului 2 KRAS ar trebui determinată.

Dacă condițiile permit, exonul KRAS exon 2 și starea mutației NRAS trebuie clarificate.

Bevacizumab combinat cu chimioterapia cu două medicamente poate aduce beneficii PFS (supraviețuirea mediană fără progresie) și OS (supraviețuirea globală) pacienților cu mutații KRAS.

Pentru pacienții cu mutații RAS, utilizarea cetuximabului poate avea un impact negativ asupra eficacității generale.

Pacienții cu mutații KRAS sau mutații NRAS nu trebuie să utilizeze cetuximab sau panitumumab.

Amplificarea HER2

Amplificarea sau supraexprimarea HER2 s-a găsit la 2% până la 6% dintre pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on tumoare celule.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 terapie țintită may benefit patients.

Mutația de fuziune a genei NTRK

Aproximativ 1 până la 5% dintre pacienții cu cancer de colon dezvoltă fuziune NTRK și se recomandă testarea NGS.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Tumora gastrointestinală Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Rezultatele testelor au arătat că rata globală de remisie a subgrupului de cancer gastro-intestinal a fost de 43%, iar rata globală de remisie a pacienților cu cancer de colon a fost de 50%. Durata răspunsului variază foarte mult, de la 3.5 luni la mai mult de 14.7 luni.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

O femeie de 75 de ani cu cancer colorectal metastatic (CRC) este foarte norocoasă:

Tumoră de colon primară.

Cancer peritoneal.

Metastaze hepatice.

Entratinib 1600mg / m 2 a fost administrat oral o dată pe săptămână o dată pe săptămână timp de 4 zile consecutive (adică 4 zile / 3 zile libere), la fiecare 28 de zile timp de trei săptămâni consecutive. După opt săptămâni de tratament, leziunea a fost redusă semnificativ.

Imunoterapia împotriva cancerului colorectal și un nou inventar avansat

Ordinea prognostică: MSI-H și BRAF de tip sălbatic> MSI-H și BRAF mutant> MSS și BRAF de tip sălbatic> MSS și BRAF mutant.

1. MSI-H / dMMR cancer colorectal metastatic

Instabilitatea ridicată a microsateliților (MSI-H) este un factor de prognostic bun, iar rata mutației BRAF în cancerul colorectal MSI-H este de aproximativ 50%.

Inhibitorii punctului de control imun sunt un tratament eficient pentru MSI-H. Inhibitorii punctului de control imun aplicabili în prezent pacienților cu mCRC de tip MSI-H includ pembrolizumab, nivolumab și ipilimumab.

Combinația Nivolumab / Ipilimumab prezintă o activitate puternică în tratamentul de primă linie

Combinația din prima linie a nivolumab (Opdivo) și ipilimumab (Yervoy) a arătat un beneficiu clinic puternic și de lungă durată la pacienții cu cancer colorectal metastatic (mCRC), iar tumoarea sa este instabilitatea microsateliților (MSI-H) / defecțiunea reparării (dMMR) -un FACP Heinz-Josef Lenz, MD, a spus persoanele cu un istoric de prognostic slab.

În studiul de fază II CheckMate-142, cercetătorii au examinat siguranța și eficacitatea nivolumab plus doze mici de ipilimumab ca tratament de primă linie pentru pacienții cu MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). Rezultatele anterioare prezentate la conferința ESMO din 2018 au arătat că rata generală de răspuns (ORR) a 45 de pacienți a fost de 60%, iar rata de control al bolii a fost de 84%. La reuniunea anuală ASCO din 2019, a fost anunțată actualizarea clinică a studiului. La un timp median de urmărire de 19.9 luni, raportul ORR cu combinația evaluat de investigator a crescut la 64%, iar 84% dintre pacienți au avut control al bolii timp de ≥ 12 săptămâni.

2. MSS cancer colorectal

Nouă descoperire în cancerul colorectal MSS: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab

Pentru un pacient cu boală de stabilizare a microsateliților (MSS), aproximativ 53 de pacienți au primit [terapie combinată] și au obținut o rată ridicată de răspuns de 40%, ceea ce este nemaiauzit în această parte a pacienților refractari.

Există date persistente care sugerează că terapia anti-VEGF poate avea un efect sinergic cu blocarea PD-1. Acum, aceasta este prima dată în rândul populației MSS. Combinând aceste două strategii de tratament, am văzut rezultate foarte impresionante. Prin urmare, prin combinarea strategiilor anti-VEGF cu suprimarea punctului de control imun, pacienții cu boală MSS vor avea beneficii mai mari de supraviețuire.

Concluzia articolului

În era terapiei țintite, fiecare pacient cu cancer colorectal ar trebui să treacă prin detectarea MSI, analiza mutației RAS și BRAF și să efectueze, pe cât posibil, amplificarea HER2, NTRK și alte gene. Testarea genetică (NGS) va fi inclusă în standardul larg de examinare inițială pentru majoritatea pacienților. Acum, pacienții domestici pot fi testați prin intermediul rețelei globale de oncologi.

Trăim în revoluția moleculară a tratamentului cancerului colorectal. Am învățat multe despre genetica moleculară a cancerului de colon și cum să o traducem în decizii de tratament clinic. Vor fi mai multe în viitor. În ceea ce privește cele mai recente progrese de cercetare și cel mai bun plan de medicamente pentru cancerul colorectal, numai experții de top din domeniul cancerului din țară și străinătate au o experiență clinică bogată. Pacienții cu cancer colorectal pot solicita consultarea cu experți autorizați prin intermediul rețelei globale de oncologi pentru a obține cel mai bun plan de tratament.