Jakie są leki ukierunkowane na raka jelita grubego?
17 lat temu liczba dostępnych leków na zaawansowanego raka jelita grubego była bardzo ograniczona. Było tylko kilka leków chemioterapeutycznych i prawie nie było leków celowanych. Po zdiagnozowaniu okres przeżycia wynosi tylko od pół roku do jednego roku. Jednak obecnie leczenie raka wkracza w erę leczenia precyzyjnego, a na rynku dostępnych jest coraz więcej leków celowanych i immunologicznych.
W wersji wytycznych dotyczących leczenia raka jelita grubego z 2017 r. zalecenia dotyczące badań genetycznych dotyczą tylko KRAS, NRAS, dMMR i MSI-H. W najnowszych wytycznych dotyczących leczenia na 2019 r. Nowe cele, takie jak BRAF, HER2, NTRK, są nowo uwzględnione. Punkt, poprzez testy genetyczne, aby zrozumieć więcej informacji molekularnych na temat raka jelita grubego, może pomóc nam znaleźć więcej opcji leczenia. Średnia przeżywalność pacjentów to ponad 3 lata, co jest ogromną poprawą, jaką przynosi medycyna precyzyjna.
Jakie geny należy badać u pacjentów z rakiem jelita grubego?
Po postawieniu diagnozy lekarze muszą przeprowadzić badanie genetyczne każdego pacjenta z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC) tak wcześnie, jak to możliwe, aby określić podgrupę choroby, ponieważ informacje te mogą przewidywać rokowanie leczenia, takie jak amplifikacja HER2 sugerująca terapię anty-EGFR. Należy przetestować następujące geny!
MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.
Obecnie dostępne do leczenia cele i leki celowane
VEGF: bewacyzumab, aparcept
VEGFR: Ramulizumab, Regigofinil, Fruquintynib
EGFR: cetuksymab, panitumumab
PD-1 / PDL-1: Pamumab, Navumab
CTLA-4: ipilizumab
BRAF: Wimofenib
NTRK: Larotynib
Lista leków ukierunkowanych na raka jelita grubego i immunoterapeutycznych, które zostały dotychczas zatwierdzone w kraju i za granicą:
| Firma badawczo-rozwojowa | Cel narkotykowy | Nazwa leku docelowego | Czas na rynek | |
| Her1 (EGFR / ErbB1) | Cetuksymab (Cetuksymab) Erbitux | 2006 | ||
| Her1 (EGFR / ErbB1) | Panitumumab | 2005 | ||
| ZESTAW / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | Regorfenib | 2012 | ||
| Wampa Hutchisona | VEGFR1/2/3 | Frukwintynib | 2018 | |
| Sanofi | VEGFA / B | Ziv-aflibercept, abiskop | 2012 | |
| Eli Lilly | VEGFR2 | Ramucyrumab | 2014 | |
| Gene Tektronix | VEGFR | Bewacizumab | 2004 | |
| Bristol-Myers Squibb | PD-1 | Niwolumab | 2015 | |
| Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | ipilimumab | 2011 |
Wskazania do bewacyzumabu : przerzutowy rak jelita grubego i zaawansowany, przerzutowy lub nawracający niedrobnokomórkowy rak płuca.
Wskazania do trastuzumabu: HER2-dodatni przerzutowy rak piersi, HER2-dodatni wczesny rak piersi i HER2-dodatni przerzutowy gruczolakorak żołądka lub gruczolakorak połączenia żołądkowo-przełykowego.
Wskazania pertuzumabu: Produkt ten nadaje się do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią jako leczenie uzupełniające u pacjentów z wczesnym rakiem piersi HER2-dodatnim o wysokim ryzyku nawrotu.
Wskazania niwolumabu: ujemna mutacja genu receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) ujemny, progresja choroby lub nietolerowana choroba miejscowo zaawansowana lub choroba z przerzutami po wcześniejszej chemioterapii zawierającej platynę Dorośli pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC).
Wskazania regorafenibu: wcześniej leczeni pacjenci z przerzutowym rakiem jelita grubego. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab, lapatynib nie są jeszcze dostępne w Chinach.
Terapia ukierunkowana na jelita grubego (aktualizacja 2019)
1. Terapia celowana na raka jelita grubego i odbytu Kras-ujemnego
Rak okrężnicy typu dzikiego KRAS jest standardowym leczeniem pierwszego rzutu celowanej chemioterapii w skojarzeniu z chemioterapią. Jaki rodzaj chemioterapii jest więc wybierany?
Przy wyborze leku celowanego zaleca się wybór schematu chemioterapii z dłuższym OS, to znaczy, że cetuksymab jest bardziej odpowiedni dla FOLFOX, a bewacyzumab jest bardziej odpowiedni dla FOLFIRI. Wybór planu zależy od konkretnej analizy klinicznej:
Jeśli istnieje nadzieja na wyleczenie, ogólnie preferowany jest cetuksymab w połączeniu z chemioterapią, ponieważ niedawna obiektywna skuteczność cetuksymabu jest wyższa niż bewacyzumabu;
U pacjentów z zaawansowaną nieuleczalną chorobą w pierwszej linii można zastosować bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią, a następnie cetuksymab lub panitumumab.
2. Leczenie raka jelita grubego Kras-dodatniego
Pacjenci z przerzutowym rakiem okrężnicy muszą być badani pod kątem statusu mutacji RAS, w tym KRAS i NRAS, a przynajmniej status eksonu 2 KRAS musi być jasny.
Jeśli to możliwe, należy wyjaśnić status innych eksonów z wyjątkiem eksonu KRAS 2 i statusu mutacji NRAS.
Bewacyzumab w połączeniu z dwulekową chemioterapią może przynieść korzyści w zakresie PFS (mediana czasu przeżycia wolnego od progresji) i OS (przeżycie całkowite) pacjentom z mutacjami KRAS.
W przypadku pacjentów z mutacjami RAS stosowanie cetuksymabu może mieć negatywny wpływ na ogólną skuteczność. Pacjenci z mutacjami KRAS lub NRAS nie powinni stosować cetuksymabu ani panitumumabu.
3.Leczenie raka jelita grubego z mutacją BRAF
7-10% pacjentów z rakiem jelita grubego jest nosicielami mutacji BRAF V600E. Mutacja BRAF V600E jest mutacją aktywowaną BRAF i ma najwyższy odsetek mutacji BRAF. Ma unikalne cechy kliniczne: występuje głównie w prawym półokrężnicy; współczynnik dMMR jest wysoki, osiągając 20%; Mutacja BRAF V600E ma złe rokowania; nietypowe wzory przerzutowe;
Badania wykazały, że FOLFOXIRI + bewacyzumab może być najlepszym sposobem leczenia pacjentów z mutacjami BRAF. Wytyczne NCCN 2019 V2 zalecają opcje leczenia drugiej linii BRAF V600E dla przerzutowego raka jelita grubego: werofinib + irynotekan + cetuksymab / panitumumab Dabarafenib + trametynib + cetuksymab / panit MAb
Encorafenib + Binimetynib + Cetux / Pan
4. Wzmocnienie HER2
Amplifikację lub nadekspresję HER2 stwierdza się u 2% do 6% pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego. Pertuzumab i trastuzumab wiążą się z różnymi domenami HER2, wywołując synergistyczne działanie hamujące na komórki nowotworowe. MyPathway to pierwsze badanie kliniczne oceniające skuteczność połączenia Pertuzumab + Trastuzumab u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami z ekspansją HER2 (niezależnie od statusu mutacji KRAS). Badanie to pokazuje, że terapia podwójnie ukierunkowana na HER2, Pertuzumab + Trastuzumab, jest dobrze tolerowana i może być stosowana jako opcja terapeutyczna u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami z ekspansją HER2. Wczesne badania genetyczne w celu identyfikacji mutacji HER2 i rozważenia wczesnego zastosowania terapii celowanej na HER2 mogą przynieść korzyści pacjentom.
5. Leczenie raka jelita grubego z fuzją NTRK
Fuzja NTRK występuje u około 1 do 5% pacjentów z rakiem okrężnicy i zaleca się badanie NGS. Lorarektynib został zatwierdzony do rearanżacji NTRK u pacjentów z guzami litymi, z ORR wynoszącym 62% i 3 z nich z CRC. Pojawienie się inhibitorów TRK, takich jak larotinib i emtricinib, dostarcza nowych pomysłów terapeutycznych dla CRC fuzji genu NTRK.
75-letnia kobieta z przerzutowym rakiem jelita grubego (CRC) ma wielkie szczęście:
Pierwotny guz okrężnicy.
Rak otrzewnej.
Przerzuty do wątroby
1600 mg/m2 emtrycynibu podaje się doustnie raz w tygodniu przez 4 kolejne dni (tj. 4 dni/3 dni przerwy) i 3 kolejne tygodnie co 28 dni. Na rufie
Po ośmiu tygodniach leczenia zmiany znacznie się zmniejszyły.
Uwagi końcowe
Wkraczając w erę terapii celowanej, każdy pacjent z rakiem jelita grubego powinien przejść testy MSI, analizę mutacji RAS i BRAF oraz wykonać jak najwięcej amplifikacji HER2, wykrywanie genów takich jak NTRK, a badania genetyczne (NGS) zostaną włączone do duże Wstępne kryteria badania dla większości pacjentów.
