Co to jest terapia CAR T-Cell?
Terapia CAR T-Cell, whose full name is Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. This is a new type of cell therapy that has been used for many years, but has only been improved and used clinically in recent years. Similar to other immunotherapy, its basic principle is to use the patient’s own immune cells to clear cancer cells, but the difference is that this is a cell therapy, not a drug.
Proces terapii CAR T-Cell
1: Wyizoluj immunologiczne limfocyty T od pacjentów z rakiem.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes guz cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: In in vitro culture, a large number of CAR-T cells are expanded. Generally, a patient needs billions or even tens of billions of CAR-T cells (the larger the body size, the more cells are required).
4: Namnożone komórki CAR-T są zwracane pacjentowi.
5: Uważnie obserwuj pacjentów, zwłaszcza gwałtowne reakcje organizmu sprzed kilku dni (przyczyna zostanie opisana później) i wykonaj zadanie.
Usprawnij proces produkcji komórek
Jak wyprodukować uniwersalne ogniwa CAR-T, aby obniżyć koszty produkcji, to wielkie wyzwanie. Jedną z możliwych metod jest uzyskanie limfocytów T od dawców, wybicie genu HLA z komórek i ekspresja nieklasycznych cząsteczek HLA, aby zapobiec rozpoznawaniu i lizie komórek za pośrednictwem komórek NK, wytwarzając w ten sposób uniwersalny produkt komórek T. Ponadto integracja genu CAR z chromosomami komórek T może nie być konieczna, ponieważ przejściowa ekspresja CAR transfekowanego RNA działa również w modelach zwierzęcych. Dla zwiększenia bezpieczeństwa zaleca się pożywki bez surowicy.
FDA niedawno opracowała i opublikowała projekt wytycznych dotyczących produktów do terapii komórkowej i genowej, z których jedna wymaga od producentów określenia wskaźników aktywności tych komórek lub produktów do terapii genowej. W przypadku genetycznie zmodyfikowanych komórek T istnieje wiele czynników, które mogą być związane z aktywnością, w tym nośnik genu, warunki hodowli, struktura CAR, typ komórki i proporcja typu komórki. Obecnie najprostszym wskaźnikiem aktywności jest liczba komórek CAR+. Jednak dokładny typ komórki może być równie ważny dla aktywności. Na przykład długoterminowe przeżycie centralnych komórek pamięci, komórek CD8+, może być wskaźnikiem aktywności. Większość badaczy koncentruje się obecnie na limfocytach T pochodzących z krwi obwodowej. Niektórzy badacze wykorzystali CAR drugiej generacji do transdukcji komórek NK.
Możesz przeczytać: Terapia CAR T-Cell w Indiach
Zalety terapii CAR T-Cell w leczeniu nowotworów hematologicznych
W ciągu ostatnich pięciu lat doskonała skuteczność CAR-T stale trafiała na pierwsze strony gazet niektórych instytucji badawczych. Ponieważ istnieje wiele znanych ekspresji antygenów na błonach komórek krwi i stosunkowo łatwo jest uzyskać leukocyty i limfocyty T, które są naturalnie siedliskiem narządów krwi (takich jak krew, szpik kostny i węzły chłonne), komórki CAR-T są najpierw stosowane w leczeniu białaczka złośliwa. Zdziwiony.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, ostra białaczka limfoblastyczna appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Ważne jest, aby zrozumieć kluczowe cechy aktywności komórek CAR-T. Ekspresja CAR na powierzchni komórki jest niewątpliwie istotna. Po drugie, wystarczająca liczba komórek CAR-T musi być wykrywalna we krwi po przeszczepie. Komórki CAR-T można wykryć za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy i cytometrii przepływowej. Nie jest jasne, jaka minimalna dawka komórek CAR-T jest wymagana, aby była skuteczna. Jeśli komórki CAR-T mogą być skutecznie namnażane in vivo, to niewielka ilość komórek CAR-T może nadal dawać dobre efekty. Ze względu na złożoność wytwarzania komórek CAR-T bardzo atrakcyjna jest możliwość uzyskania efektów terapeutycznych przy niskiej dawce komórek. Nie ma wątpliwości, że importowane komórki muszą przetrwać wystarczająco długo. W oparciu o zaobserwowaną kinetykę klirensu komórek nowotworowych, przeszczepione komórki muszą przeżyć in vivo co najmniej kilka miesięcy. Z drugiej strony, jeśli komórki CAR-T są używane tylko jako terapia przejściowa do przeszczepu szpiku kostnego, może wystarczyć na kilka tygodni. Nie ma losowych badań klinicznych dowodzących, że komórki CAR-T mogą zastąpić przeszczep szpiku kostnego. Ale przynajmniej pacjenci, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu szpiku kostnego, mogą otrzymać przeszczep komórek CAR-T.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic chłoniak and B cell hypoplasia. zespół uwalniania cytokin is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 terapia celowana and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia można wstrzykiwać z glicyniną jako leczenie uzupełniające. Utrzymująca się hipoplazja limfocytów B, nawet przy terapii zastępczej, może prowadzić do zwiększonego ryzyka infekcji. Komórki B mogą się zregenerować po zniknięciu komórek CAR-T w organizmie, dzięki czemu pacjenci mogą ponownie otrzymać komórki CAR-T. Ponieważ coraz więcej pacjentów otrzymuje terapię komórkową CAR-T, badania kliniczne powinny koncentrować się na badaniu reakcji toksycznych i metod ich leczenia, w tym blokady cytokin, sterydów oraz optymalnego czasu i dawki suplementacji białka odpornościowego.
Ze względu na znaczną toksyczność komórek CAR-T badacze próbowali także strategii integracji genów samobójczych w komórkach lub wyłączania ekspresji genów. Jednak nadal trudno jest zintegrować system genów samobójczych ze wszystkimi komórkami CAR-T, ponieważ wiele systemów genów samobójczych jest immunogennych (na przykład wirus opryszczki pospolitej wykazujący ekspresję kinazy grasicy) lub proleki, które indukują samobójstwo, należy podawać dożylnie. Ponadto naprowadzanie komórek T można zmienić przez przejściową ekspresję receptorów chemokin lub farmakologiczną blokadę receptorów chemokin można zastosować jako strategię zwiększania skuteczności i zmniejszania toksyczności.
Ekscytujące perspektywy terapii CAR T-Cell
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and ziarniniak grzybiasty), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
RakFaks is the first domestic website to carry out global cancer diagnosis and treatment consultation. It cooperates with more than 30 global cancer diagnosis and treatment institutions and more than 300 experts at home and abroad to provide oncology expert consultation and consultation for domestic patients to assist patients to receive the most advanced Genetic testing, drugs, technology and clinical trial treatments have been standardized and individualized.
