Immunoterapia i leczenie raka
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Rokowanie w zaawansowanym raku żołądka jest złe, a mniej niż 10-15% pacjentów z przerzutami może przeżyć dłużej niż 2 lata. Trastuzumab i ramoluzumab stosowane w drugiej linii leczenia HER2-dodatnich pacjentów z rakiem żołądka mogą nieznacznie poprawić całkowity czas przeżycia. Ponieważ istnieje wiele przykładów niepowodzeń leków terapeutycznych w przypadku raka żołądka, wydaje się, że leki te odniosły niewielki sukces. W obecnym, trudnym stanie zaawansowanego leczenia raka żołądka, badanie Keynote-012 przeprowadzone przez profesora Kei Muro i współpracowników wykazało początkowo pozytywne wyniki, wskazując, że inhibitory PD-L1 mają potencjalną wartość terapeutyczną w zaawansowanym raku żołądka.
Wyniki badania Keynote-012 są zaskakujące
W badaniu Keynote-012 pacjenci z dodatnim PD-L1 i zaawansowanym rakiem żołądka otrzymywali pembrolizumab z przeciwciałem anty-PD-1 do czasu progresji choroby lub nietolerowanych zdarzeń niepożądanych. W badaniu przebadano łącznie 162 pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka, z których 65 (40%) było pozytywnych pod względem ekspresji PD-L1, a ostatecznie 39 (24%) pacjentów zostało włączonych do tego międzynarodowego wieloośrodkowego badania fazy 1B. Co ciekawe, 17 z 32 pacjentów (53%) doświadczyło regresji guza; U 8 z 36 (22%) pacjentów z ocenianą skutecznością potwierdzono częściową remisję. Ten odsetek remisji jest zgodny z wynikami badań immunoterapii w innych nowotworach, z medianą czasu odpowiedzi wynoszącą 40 tygodni, a 4 z 36 pacjentów (11%) z remisją choroby nie wykazywało progresji choroby w momencie zgłaszania. Zgodnie z oczekiwaniami u 9 pacjentów (23%) wystąpiły zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego. Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego. W porównaniu z 11% do 30% pacjentów w badaniu drugiej linii chemioterapii, wyniki były bardzo zaskakujące. Biorąc pod uwagę fakt, że na wyniki ostatnich międzynarodowych badań klinicznych raka żołądka wpływają różnice regionalne, Kei Muro i współpracownicy dodatkowo udowodnili, że przeżycie pacjentów pochodzenia azjatyckiego i nie-azjatyckiego w badaniu Keynote-012 jest podobne.
Czy ekspresja PD-L1 może przewidywać skuteczność immunoterapii?
Test przesiewowy Keynote-012 wykorzystuje immunohistochemię do wykrywania ekspresji PD-L1. Pacjenci z komórkami nowotworowymi, komórkami odpornościowymi lub tymi dwiema masami komórek muszą wyrażać co najmniej 1% PD-L1, aby kwalifikować się do badania. Następnie autor ponownie ocenił status PD-L1 przy użyciu różnych testów. Wyniki drugiego testu wskazują, że ekspresja PD-L1 w komórkach odpornościowych, a nie komórkach nowotworowych, jest związana ze skutecznością pembrolizumabu w raku żołądka. Po drugie, 8 z 35 próbek biopsji, które można było ocenić, miało ujemny wynik PD-L1. Wyniki te pokazują ogólnie złożoność analizy PD-L1, zwłaszcza oceny biomarkerów raka żołądka. Odchylenie to może wynikać z dynamicznych zmian ekspresji PD-L1 po leczeniu, różnic w metodach oceny i niejednorodności raka żołądka. Dlatego nie jest jasne, czy w poprzednich badaniach klinicznych bez badań przesiewowych biomarkerów niektórzy pacjenci z pozornie ujemnymi PD-L1, którzy otrzymali leczenie lekami anty-PD1 w celu remisji choroby, byli związani z niejednorodnością ekspresji biomarkerów, czy też istnieje rzeczywista korelacja między biomarkerami a skutecznością. Potrzebne są dalsze badania
Najlepsza metoda oceny ekspresji PD-L1 oraz tego, czy jest to prawdziwy i skuteczny biomarker predykcyjny w immunoterapii raka żołądka. Autorzy podają również wstępne wyniki ekspresji genu interferonu gamma jako biomarkera niezależnego przewidywania zmian w tkankach pierwotnych. Jeśli ten wynik zostanie zweryfikowany, może pomóc uniknąć w przyszłości problemów związanych z immunohistochemią.
Kwestie wymagające dalszego przemyślenia
Oczywiście mały test próbny, taki jak Keynote-012, nieuchronnie wiąże się z pewnymi problemami. Po pierwsze, nie jest jasne, czy istnieje interakcja między otrzymaną w przeszłości chemioterapią a skutecznością pembrolizumabu. Chociaż niektórzy pacjenci z odpowiedzią otrzymywali tylko pierwszą linię lub mniej chemioterapii przed pembrolizumabem, większość (63%) pacjentów z odpowiedzią otrzymywała drugą lub większą terapię przeciwnowotworową. Co więcej, Keynote-012 to niewielka próbka wstępnych badań klinicznych i nie można jej włączyć do większości pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka z krótkim czasem przeżycia, co może powodować stosunkowo powolne wskaźniki odpowiedzi związane z immunoterapią i sporadyczne fałszywe wyniki.
Rezultaty postępu nie są przekonujące. W kilku trwających badaniach klinicznych próbuje się określić optymalne okno czasowe immunoterapii dla pacjentów z rakiem żołądka. Po drugie, chociaż teoretycznie, pacjenci z rakiem żołądka z niestabilnymi mikrosomami powinni być bardziej odpowiednimi do immunoterapii, oraz
W badaniu Keynote-012 odpowiedziała tylko połowa pacjentów z niestabilnością mikrosatelitarną leczonych pembrolizumabem. Ten podtyp raka żołądka stanowi 22% wszystkich chorych na raka żołądka i zasługuje na dalsze badania. Wreszcie należy dokładnie rozważyć parametry oceniające pozytywne wyniki tego badania klinicznego immunoterapii raka żołądka. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja choroby w badaniu Keynote-012, był mniejszy niż w badaniu RAINBOW z paklitakselem i skojarzonym ramolizumabem. W rzeczywistości test Keynote-012 jest negatywny z definicji czysto statystycznej. Pacjenci, którzy zareagowali na leczenie, nie wykazali znaczącej poprawy przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego. W przyszłości trwające badania kliniczne również muszą zwrócić uwagę na te kwestie.
Badania kliniczne związane z leczeniem anty-CTLA-4 i anty-PD-1 były bardzo udane w przypadku czerniaka. Dla porównania, wyniki badania Keynote-012 wydają się nieco optymistyczne. Jednak roczna śmiertelność z powodu raka żołądka na całym świecie jest trzy razy większa niż w przypadku czerniaka złośliwego, więc wyniki tego badania są nadal bardzo ważne. Dla większości pacjentów z rakiem żołądka, którym brakuje skutecznych metod leczenia, obecne odkrycia są ekscytującym pierwszym krokiem w kierunku osiągnięcia długoterminowej remisji choroby. W ostatnich latach popularność immunoterapii w dziedzinie onkologii stale rośnie. Lancet Oncol opublikował wstępne wyniki badania Keynote-012 oceniającego skuteczność inhibitora PD-L1 pembrolizumabu u pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka z 3 maja, które wzbudziło duże zainteresowanie. Wyniki badania zinterpretowała prof. Elizabeth C. Smyth z Royal Marsden Hospital w Anglii, które mogą przynieść nam pewne przemyślenia i inspiracje.
Rokowanie w zaawansowanym raku żołądka jest złe, a mniej niż 10-15% pacjentów z przerzutami może przeżyć dłużej niż 2 lata. Trastuzumab i ramoluzumab stosowane w drugiej linii leczenia HER2-dodatnich pacjentów z rakiem żołądka mogą nieznacznie poprawić całkowity czas przeżycia. Ponieważ istnieje wiele przykładów niepowodzeń leków terapeutycznych w przypadku raka żołądka, wydaje się, że leki te odniosły niewielki sukces. W obecnym, trudnym stanie zaawansowanego leczenia raka żołądka, badanie Keynote-012 przeprowadzone przez profesora Kei Muro i współpracowników wykazało początkowo pozytywne wyniki, wskazując, że inhibitory PD-L1 mają potencjalną wartość terapeutyczną w zaawansowanym raku żołądka.
Wyniki badania Keynote-012 są zaskakujące
W badaniu Keynote-012 pacjenci z dodatnim PD-L1 i zaawansowanym rakiem żołądka otrzymywali pembrolizumab z przeciwciałem anty-PD-1 do czasu progresji choroby lub nietolerowanych zdarzeń niepożądanych. W badaniu przebadano łącznie 162 pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka, z których 65 (40%) było pozytywnych pod względem ekspresji PD-L1, a ostatecznie 39 (24%) pacjentów zostało włączonych do tego międzynarodowego wieloośrodkowego badania fazy 1B. Co ciekawe, 17 z 32 pacjentów (53%) doświadczyło regresji guza; U 8 z 36 (22%) pacjentów z ocenianą skutecznością potwierdzono częściową remisję. Ten odsetek remisji jest zgodny z wynikami badań immunoterapii w innych nowotworach, z medianą czasu odpowiedzi wynoszącą 40 tygodni, a 4 z 36 pacjentów (11%) z remisją choroby nie wykazywało progresji choroby w momencie zgłaszania. Zgodnie z oczekiwaniami u 9 pacjentów (23%) wystąpiły zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego. Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego. W porównaniu z 11% do 30% pacjentów w badaniu drugiej linii chemioterapii, wyniki były bardzo zaskakujące. Biorąc pod uwagę fakt, że na wyniki ostatnich międzynarodowych badań klinicznych raka żołądka wpływają różnice regionalne, Kei Muro i współpracownicy dodatkowo udowodnili, że przeżycie pacjentów pochodzenia azjatyckiego i nie-azjatyckiego w badaniu Keynote-012 jest podobne.
Czy ekspresja PD-L1 może przewidywać skuteczność immunoterapii?
Test przesiewowy Keynote-012 wykorzystuje immunohistochemię do wykrywania ekspresji PD-L1. Pacjenci z komórkami nowotworowymi, komórkami odpornościowymi lub tymi dwiema masami komórek muszą wyrażać co najmniej 1% PD-L1, aby kwalifikować się do badania. Następnie autor ponownie ocenił status PD-L1 przy użyciu różnych testów. Wyniki drugiego testu wskazują, że ekspresja PD-L1 w komórkach odpornościowych, a nie komórkach nowotworowych, jest związana ze skutecznością pembrolizumabu w raku żołądka. Po drugie, 8 z 35 próbek biopsji, które można było ocenić, miało ujemny wynik PD-L1. Wyniki te pokazują ogólnie złożoność analizy PD-L1, zwłaszcza oceny biomarkerów raka żołądka. Odchylenie to może wynikać z dynamicznych zmian ekspresji PD-L1 po leczeniu, różnic w metodach oceny i niejednorodności raka żołądka. Dlatego nie jest jasne, czy w poprzednich badaniach klinicznych bez badań przesiewowych biomarkerów niektórzy pacjenci z pozornie ujemnymi PD-L1, którzy otrzymali leczenie lekami anty-PD1 w celu remisji choroby, byli związani z niejednorodnością ekspresji biomarkerów, czy też istnieje rzeczywista korelacja między biomarkerami a skutecznością. Potrzebne są dalsze badania
Najlepsza metoda oceny ekspresji PD-L1 oraz tego, czy jest to prawdziwy i skuteczny biomarker predykcyjny w immunoterapii raka żołądka. Autorzy podają również wstępne wyniki ekspresji genu interferonu gamma jako biomarkera niezależnego przewidywania zmian w tkankach pierwotnych. Jeśli ten wynik zostanie zweryfikowany, może pomóc uniknąć w przyszłości problemów związanych z immunohistochemią.
Kwestie wymagające dalszego przemyślenia
Oczywiście mały test próbny, taki jak Keynote-012, nieuchronnie wiąże się z pewnymi problemami. Po pierwsze, nie jest jasne, czy istnieje interakcja między otrzymaną w przeszłości chemioterapią a skutecznością pembrolizumabu. Chociaż niektórzy pacjenci z odpowiedzią otrzymywali tylko pierwszą linię lub mniej chemioterapii przed pembrolizumabem, większość (63%) pacjentów z odpowiedzią otrzymywała drugą lub większą terapię przeciwnowotworową. Co więcej, Keynote-012 to niewielka próbka wstępnych badań klinicznych i nie można jej włączyć do większości pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka z krótkim czasem przeżycia, co może powodować stosunkowo powolne wskaźniki odpowiedzi związane z immunoterapią i sporadyczne fałszywe wyniki.
Rezultaty postępu nie są przekonujące. W kilku trwających badaniach klinicznych próbuje się określić optymalne okno czasowe immunoterapii dla pacjentów z rakiem żołądka. Po drugie, chociaż teoretycznie, pacjenci z rakiem żołądka z niestabilnymi mikrosomami powinni być bardziej odpowiednimi do immunoterapii, oraz
W badaniu Keynote-012 odpowiedziała tylko połowa pacjentów z niestabilnością mikrosatelitarną leczonych pembrolizumabem. Ten podtyp raka żołądka stanowi 22% wszystkich chorych na raka żołądka i zasługuje na dalsze badania. Wreszcie należy dokładnie rozważyć parametry oceniające pozytywne wyniki tego badania klinicznego immunoterapii raka żołądka. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja choroby w badaniu Keynote-012, był mniejszy niż w badaniu RAINBOW z paklitakselem i skojarzonym ramolizumabem. W rzeczywistości test Keynote-012 jest negatywny z definicji czysto statystycznej. Pacjenci, którzy zareagowali na leczenie, nie wykazali znaczącej poprawy przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego. W przyszłości trwające badania kliniczne również muszą zwrócić uwagę na te kwestie.
Badania kliniczne związane z terapią anty-CTLA-4 i anty-PD-1 były bardzo skuteczne w przypadku czerniaka. Dla porównania, wyniki badania Keynote-012 wydają się być nieco optymistyczne. Jednak roczna śmiertelność z powodu raka żołądka na świecie jest trzykrotnie większa niż w przypadku czerniaka złośliwego, więc wyniki tego badania są nadal bardzo ważne. Dla większości pacjentów z rakiem żołądka, którym brakuje skutecznych metod leczenia, obecne odkrycia są ekscytującym pierwszym krokiem w kierunku osiągnięcia długotrwałej remisji choroby.
