Luty 2023: Wyniki badania wykazały, że powieść chimeryczna terapia komórkami T z receptorem antygenu wywołało odpowiedź u dorosłych chorych na zaawansowanego chłoniaka z dużych komórek B, u których wystąpił nawrót po wcześniejszej terapii CAR-T.
Według statystyk podanych podczas Spotkań Tandemowych | Na spotkaniach ASTCT i CIBMTR dotyczących przeszczepów i terapii komórkowej wszyscy z 20 pacjentów objętych badaniem, z wyjątkiem jednego, którzy uzyskali początkową pełną odpowiedź na terapię, pozostawali w remisji do daty granicznej.
„Nigdy nie sądziliśmy, że wskaźniki odpowiedzi będą tak wysokie” Matthew Frank, doktor nauk medycznych, adiunkt medycyny w oddziale transplantacji krwi i szpiku oraz terapii komórkowej na Uniwersytecie Stanforda, powiedział Healio. „To bardzo skuteczny i bezpieczny CAR-T, który można podawać pacjentom, którzy w dużej mierze będą mieli niezaspokojoną potrzebę”.
Tło
The CD22 protein on the surface of cancer cells is the cel of an investigational autologous CAR T-cell treatment developed by Stanford University researchers. Using the CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) automated cell processing equipment, they produced the agent on-site over a 12-day period.
Kierowany przez CD22 CAR-T spowodował 70% wskaźnik całkowitej odpowiedzi wśród 58 młodszych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL z komórek B, u których choroba postępowała po wcześniejszym CAR-T skierowanym na CD19.
Frank stwierdził: „Połowa naszych pacjentów nadal miała nawrót choroby po zastosowaniu komercyjnego CAR-T, a częstą przyczyną nawrotu była regulacja w dół lub delecja CD19”. Przewidywaliśmy odpowiedzi, stosując inny antygen, który okazał się obiecujący dla młodzieży.
Metodologia
Frank i współpracownicy przetestowali swoją nowatorską metodę ukierunkowaną na CD22 Leczenie CAR T-cell w badaniu fazy 1, prowadzonym w jednej instytucji, dotyczącym zwiększania dawki.
Do badania włączono 38 osób (mediana wieku 65 lat; przedział wiekowy 25-84; 55% mężczyzn) z nawrotowymi lub opornymi na leczenie dużymi limfocytami B. chłoniak u których choroba postępowała po wcześniejszej terapii CAR-T ukierunkowanej na CD19 lub u których występowała choroba CD19-ujemna.
Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego, który był leczony podczas badania, otrzymywali wcześniej skierowanie na CD19 Terapia limfocytami T CAR. Uczestnicy przeszli limfodeplecję przed otrzymaniem pojedynczej infuzji limfocytów T CAR CD22 w dawce 1 komórek/kg (n = 106) lub 29 komórek/kg (n = 3).
Głównymi wynikami tego badania były wykonalność, bezpieczeństwo i zalecana dawka fazy 2. Cele drugorzędowe obejmowały ogólny odsetek odpowiedzi określony przez badacza, czas trwania odpowiedzi, PFS, OS i toksyczność związaną z CAR-T. W dniu granicznym 27 grudnia 2022 r. mediana okresu obserwacji wynosiła 18.4 miesiąca (zakres: 1.5–38.6).
Kluczowe wnioski
zdiagnozowano u 36 osób zespół uwalniania cytokin. The only grade 3 adverse event occurred in the group receiving the highest dose. In the higher-dose group, grade 2 CRS occurred significantly more frequently (78% vs. 48%).
Pięciu pacjentów (13%) miało zespół neurotoksyczności związany z efektorowymi komórkami odpornościowymi. Podczas badania nie zgłoszono żadnych przypadków ciężkich ICANS (stopień 3 lub wyższy).
Pięciu pacjentów, w tym trzech z dziewięciu, którzy otrzymali większą dawkę, zostało zdiagnozowanych jako związane z CAR limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH), odpowiedź hiperzapalna charakteryzująca się znaczną hiperferrytynemią i niewydolnością wielonarządową.
Badanie skuteczności wykazało ORR na poziomie 68% i wskaźnik całkowitej odpowiedzi na poziomie 53% u wszystkich leczonych pacjentów. Całkowitą odpowiedź uzyskano u piętnastu pacjentów (52%), którzy otrzymali niższą dawkę i pięciu osób (56%), którzy otrzymali większą dawkę.
Badacze stwierdzili, że mediana PFS wynosiła 2.9 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 1.7 do nieosiągniętego) i mediana OS 22.5 miesiąca (95% CI, 8.3 do nieosiągniętego). Pod względem mediany PFS (3 miesiące vs. 2.6 miesiąca) i mediany OS, mniejsze i większe dawki wykazywały porównywalną skuteczność (nie osiągnięto vs. 22.5 miesiąca).
Na dzień zakończenia badania tylko jeden z dwudziestu pacjentów, u których wystąpiła całkowita remisja, zgłosił nawrót choroby.
Naukowcy wybrali dawkę 1 komórek/kg jako zalecaną dawkę w fazie 106 ze względu na jej doskonały profil bezpieczeństwa i porównywalną skuteczność w porównaniu z większą dawką.
Implikacje kliniczne
Gdy eksperyment rozpoczął się w 2018 r., niewiele zrozumiano, dlaczego niektórzy pacjenci z CAR-T nawracają. Frank stwierdził, że podstawową teorią, poza biologią nowotworów, była słaba sprawność komórek T.
Frank powiedział Healio: „W pewnym sensie podważyliśmy tę [tezę], ponieważ pobieramy te same autologiczne limfocyty T od pacjentów, którzy przeszli wcześniej CAR-T i nadal uzyskuje prawie 70% wskaźnika odpowiedzi i 53% wskaźnika pełnej odpowiedzi, co wydaje się dość trwałe”. Lek ten jest dość obiecujący, ponieważ ma dobry wskaźnik odpowiedzi i rozsądny profil bezpieczeństwa.
Proponowane wieloośrodkowe badanie fazy 2 z użyciem CD22 CAR-T obejmie pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B, u których doszło do nawrotu po leczeniu CAR-T ukierunkowanym na CD19. Rekrutacja prawdopodobnie rozpocznie się latem tego roku.
Numer Referencyjnys:
- Frank MJ i in. Streszczenie 2. Prezentowane na: Tandem Meetings | Spotkania Transplantacji i Terapii Komórkowej ASTCT i CIBMTR, 15-19 lutego 2023 r.; Orlando.
- Shah NN i in. J Clin Oncol. 2020;doi:10.1200/JCO.19.03279.
