Immunoterapia wykorzystuje leki, które pomagają układowi odpornościowemu organizmu lepiej rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe. Immunoterapię można stosować w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego.
Immunologiczny inhibitor punktu kontrolnego
Ważną częścią układu odpornościowego jest jego zdolność do obrony przed atakami normalnych komórek organizmu. W tym celu wykorzystuje białka „punktów kontrolnych” na komórkach odpornościowych, które działają jak przełączniki, które należy włączyć (lub wyłączyć), aby rozpocząć odpowiedź immunologiczną.
Komórki rakowe czasami wykorzystują te punkty kontrolne, aby powstrzymać układ odpornościowy przed ich atakiem. Jednak leki ukierunkowane na te punkty kontrolne mają duże perspektywy jako metody leczenia raka.
Leki zwane inhibitorami punktów kontrolnych mogą być stosowane u osób, u których komórki raka jelita grubego uzyskały pozytywny wynik testu na obecność określonych zmian genetycznych, takich jak wysoki poziom niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) lub jeden z rodzajów zmian genetycznych związanych z naprawą niedopasowań (MMR).
Leki te stosuje się u osób, u których nowotwór nadal rośnie po chemioterapii. Można je również stosować w leczeniu osób, u których nowotwór nie może zostać usunięty chirurgicznie, u których wystąpił nawrót po leczeniu (nawrót) lub rozprzestrzenił się na inne części ciała (przerzuty).
Zatwierdzone leki immunoterapeutyczne
Zatwierdzony inhibitor PD-1
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) i niwolumab (Nivolumab, Opdivo) to leki ukierunkowane na PD-1, białko występujące w komórkach układu odpornościowego zwane limfocytami T, które zwykle pomaga zapobiegać atakom tych komórek na inne komórki w organizmie. Blokując PD-1, leki te mogą wzmacniać odpowiedź immunologiczną na komórki nowotworowe.
W dniu 24 maja 2017 r. amerykańska FDA zatwierdziła inhibitor PD-1, pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) do leczenia pacjentów z guzami litymi z wysoce niestabilnymi mikrosatelitarnie (MSI-H) / dMMR. Typy guzów obejmują 15 różne nowotwory złośliwe, w tym rak jelita grubego, drobnokomórkowy rak płuc i rak szyjki macicy.
W dniu 2 sierpnia 2017 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła niwolumab (Navumab, Opdivo) do leczenia fluorouracylem, oksaliplatyną i irynotekanem. Microsatelitarny z wysoce niestabilnym (MSI -H) Leczenie raka jelita grubego z przerzutami u dorosłych lub dzieci (≥12 lat) lub dMMR.
Zatwierdzony inhibitor CTLA-4
Ipilimumab (Yervoy) to kolejny lek, który może wzmocnić odpowiedź immunologiczną. Nie można go używać samodzielnie. Należy go łączyć z niwolumabem, który blokuje CTLA-4, czyli inne białko na limfocytach T.
Udany przypadek MSI-High (MSI-High) mCRC to łączne stosowanie niwolumabu i ipilimumabu, co oceniono w badaniu fazy II CheckMate142. Terapia skojarzona wykazała ORR (odsetek obiektywnych odpowiedzi) na poziomie 49%, a 5 ze 119 pacjentów miało CR (odpowiedź całkowita) i 53 PR (odpowiedź częściowa). Większość pacjentów (n = 82) otrzymywała wcześniej fluorouracyl, oksaliplatynę i irynotekan. U tych pacjentów ORR wyniósł 46%, 3 CR i 35 PR.
Według danych CheckMate-142, FDA zatwierdziła połączenie (Niwolumab + Ipilimumab) do leczenia pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 12 lat i starszych, w tym pacjentów z mCRC z MSI-H lub dMMR. po leczeniu fluorouracylem, oksaliplatyną i irynotekanem.
Interpretacja zastosowania MSI/dMMR w terapii jelita grubego
MSI odnosi się do utraty genów naprawy niedopasowań spowodowanych przez metylację DNA lub mutacje genów, powodujące zmiany w długości sekwencji powtórzeń mikrosatelitarnych. Badanie wykazało, że MSI-H jest ważnym biomarkerem nowotworów nadających się do immunoterapii.
MSI to niestabilność mikrosatelitarna, MMR (naprawa niedopasowań) odnosi się do funkcji naprawy niedopasowania genów. Ludzki gen naprawy niedopasowania (gen MMR) może eksprymować odpowiednie białko naprawy niedopasowania po transkrypcji i translacji. Jeśli utrata ekspresji któregokolwiek białka MMR może spowodować defekty w funkcji naprawy niedopasowania zasad w komórce w procesie replikacji DNA. Utrata funkcji naprawy prowadzi do akumulacji, co prowadzi do wystąpienia niestabilności mikrosatelitarnej (MSI). Około 15% przypadków raka jelita grubego jest spowodowanych szlakiem MSI.
PCR można zastosować do wykrywania długości miejsc mikrosatelitarnych (mikrosatelity to powtórzenia tandemowe krótkich sekwencji DNA w genomie eukariontów) w DNA komórek nowotworowych, a następnie porównać je z odpowiednim DNA normalnej komórki. Wraz z popularyzacją i zastosowaniem NGS (sekwencjonowania drugiej generacji), poza tradycyjną metodą immunohistochemiczną i detekcją PCR, na platformie NGS można również wykrywać stan mikrosatelitów. Aby poznać wiarygodne instytucje zajmujące się badaniami genetycznymi NGS w kraju i za granicą, prosimy o kontakt pod numerem 400-626-9916.
Ponadto próbki guza (w tym próbki chirurgiczne i próbki z nakłuć) można również wykorzystać do immunohistochemicznego wykrywania czterech niedopasowanych genów, w tym: MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2. Tak długo, jak brakuje któregokolwiek z tych czterech białek, guz należy do dMMR, który jest defektem funkcji naprawy niedopasowań. Jeśli wszystkie cztery białka ulegają pozytywnej ekspresji, a guz jest pMMR, funkcja naprawy niedopasowań jest zakończona.
Testy genetyczne Analiza raportu MSI
Poniższe zdjęcie przedstawia pacjenta z Global Oncologist Network, u którego wykryto MSI-H po badaniu MSI przeprowadzonym przez krajową firmę zajmującą się badaniami genetycznymi (400-626-9916). Ten pacjent ma dużo szczęścia i nadaje się do immunoterapii.
Inny pacjent z Global Oncologist Network został pozytywnie przetestowany przez US Keruis Gene (400-626-9916), a wszystkie cztery białka były pozytywne (dodatnie), co oznacza, że pacjent był pMMR i nie nadawał się do wyżej zatwierdzonej immunoterapii .
Interpretację wyników końcowych testów można podzielić na MSS (stabilność mikrosatelitarna), MSI-L (mała niestabilność mikrosatelitarna) i MSI-H (wysoka niestabilność mikrosatelitarna). Zasadniczo dMMR odpowiada MSI-H, a pMMR odpowiada MSS i MSI-L.
Środki ostrożności dotyczące stosowania inhibitorów PD-1
- Leki te podaje się we wlewie dożylnym (IV) co 2 lub 3 tygodnie.
- Skutki uboczne tych leków obejmują zmęczenie, kaszel, nudności, swędzenie, wysypkę, utratę apetytu, zaparcia, bóle stawów i biegunkę.
- Inne, poważniejsze działania niepożądane występują rzadziej. Czasami układ odpornościowy może atakować inne części, co może powodować poważne lub zagrażające życiu problemy w płucach, jelitach, wątrobie, gruczołach produkujących hormony, nerkach lub innych narządach.
- Podczas infuzji stan fizyczny pacjenta musi być monitorowany w czasie rzeczywistym.
Środki ostrożności dotyczące stosowania ipilimumabu
- Lek ten jest stosowany z niwolumabem (Opdivo) w leczeniu raka jelita grubego, ale nie można go stosować samodzielnie. Podaje się go we wlewie dożylnym (IV), zwykle co 3 tygodnie przez 4 cykle leczenia.
- Najczęstsze działania niepożądane tego leku to zmęczenie, biegunka, wysypka i swędzenie.
- Podczas stosowania tego leku poważne działania niepożądane wydają się być częstsze niż przy stosowaniu inhibitorów PD-1. Podobnie jak inhibitory PD-1, lek ten może powodować atak układu odpornościowego na inne części ciała, co może powodować poważne problemy z jelitami, wątrobą, gruczołami produkującymi hormony, nerwami, skórą, oczami lub innymi narządami. U niektórych osób te działania niepożądane mogą zagrażać życiu.
- Podczas infuzji stan fizyczny pacjenta musi być monitorowany w czasie rzeczywistym.
Jak wybrać leki immunoterapeutyczne w raku jelita grubego?
Amerykański ekspert ds. raka jelita grubego, dr Chiorean, powiedział: „Pembrolizumab lub niwolumab są bardziej preferowane u pacjentów z MSI-H. Niwolumab w połączeniu z ipilimumabem (inhibitor CTLA-4) jest rzadko stosowany. Myślę, że różnica I
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
