W lutymry 2023, a phase 1 trial at a single institution found that it was safe and possible for people with heavily pretreated large B-cell lymphoma (LBCL) to use CD22-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy after relapse on CD19-directed Terapia limfocytami T CAR. In addition, patients exhibited high overall response rates (ORRs), and complete responses (CRs) in these patients were found to be durable.
A presentation by lead study author Matthew J. Frank, MD, PhD, assistant professor of medicine in the Division of Bone Marrow Transplant & Cellular Therapy at the Stanford Cancer Institute, said, “A single infusion of CAR22 produced high response rates in heavily pretreated large B-cell lymphoma patients who relapsed after CAR19.” Frank is the director of the study and an assistant professor of medicine.
kierowany przez CD19 Terapia limfocytami T CAR has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank stwierdził: „Brakuje terapii leczniczych stosowanych po przewlekłym nawrocie”. Biorąc pod uwagę złe rokowania u pacjentów, u których doszło do nawrotu po otrzymaniu terapii karnityną, istnieje pilne niezaspokojone zapotrzebowanie na nowe terapie.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell chłoniak nieziarniczy were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
Wszyscy pacjenci w kohorcie mieli nawracającego/opornego na leczenie LBCL, w tym rozlanego LBCL nieokreślonego inaczej, transformowanego chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeżnej, przewlekła białaczka limfocytowa/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Patients received either 1 x 106 (dose level 1) or 3 x 106 (dose level 2) of the CD22-targeted drug (dose level 2). Prior to infusion, patients received intravenous fludarabine (30 mg/m2) and cyclophosphamide (500 mg) to administer lymphodepleting chemotherapy.
Głównymi celami badania była wykonalność produkcji, zalecenia dotyczące dawki w fazie 2, bezpieczeństwo i toksyczność. Drugorzędowymi punktami końcowymi były oceniany przez badacza ORR, czas trwania odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji (PFS), przeżycie całkowite (OS), toksyczność związana z CAR T, ekspresja antygenu CD22, poziom komórek CAR-dodatnich we krwi i profil cytokin w surowicy.
Spośród 41 włączonych pacjentów produkt z komórek T CAR został pomyślnie wyprodukowany dla 38 (95%), ponieważ 2 miało niewystarczającą liczbę komórek T do leukaferezy. Średni czas między leukaferezą a infuzją wynosił 18 dni.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular chłoniak. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Mediana czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów wyniosła 18.4 miesiąca (zakres: 1.5-38.6), w tym momencie ORR wyniósł 68%, a odsetek CR 53%. Mediana PFS wyniosła 2.9 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 1.7-NR), a mediana OS wyniosła 22.5 miesiąca (95% CI, 8.3-NR).
Przy poziomie dawki 1 (n = 29), pacjentów obserwowano przez medianę 14.1 miesiąca (zakres 1.5-38.6), wykazując 66% ORR i 52% CR. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wyniosła 3.0 miesiące (95% CI, 1.6-NR), a mediana przeżycia całkowitego wyniosła NR (95% CI, 8.3-NR).
Przy poziomie dawki 2 (n = 9) mediana czasu obserwacji wyniosła 27.1 miesiąca (zakres: 24.7-33.5), ORR wyniósł 78%, a odsetek CR wyniósł 55%. Mediana PFS wyniosła 2.6 miesiąca (95% przedział ufności: 1.3-NR), a mediana OS wyniosła 22.5 miesiąca (95% przedział ufności: 5.5-NR).
Tylko 1 z 20 pacjentów, którzy osiągnęli CR, miał nawrót w momencie odcięcia danych, co wskazuje, że CR są trwałe. Do trzeciego miesiąca wszyscy pacjenci, którzy poczynili postępy w leczeniu, zrobili to.
U 95% pacjentów zespół uwalniania cytokin was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling limfohistiocytoza hemofagocytarna.
Jeden pacjent otrzymujący poziom dawki 2 zmarł z powodu posocznicy w dniu 40, a u jednego pacjenta rozwinęła się związana z leczeniem mielodysplazja/ostra białaczka szpikowa bez objawów nawrotu LBCL 11 miesięcy po otrzymaniu terapii ukierunkowanej na CD22.
Zalecany poziom dawki dla fazy 2 określono na 1.
Wcześniej opublikowane informacje szczegółowo opisywały leczenie pierwszych trzech pacjentów.
Wszyscy dwaj pacjenci mieli cechy wysokiego ryzyka i otrzymali co najmniej pięć wcześniejszych linii leczenia, w tym terapię komórkami T CAR ukierunkowaną na CD19. Jeden z pacjentów otrzymał wcześniej dwie terapie CAR T-cell, z których druga była ukierunkowana na CD19 i CD20. Wszyscy trzej pacjenci osiągnęli CR, przy czym pacjent 3 osiągnął CR w dniu 28. CR były przechowywane przez ponad trzy lata.
Frank zauważył również, że „rozprzestrzenianie się CAR22 jest dziesięciokrotnie większe i trwalsze niż CAR19”.
To learn more about patients who have relapsed after CD19-directed CAR T-cell therapy, a planned multicenter phase 2 trial of this agent is being set up. The trial will likely begin this summer.
Referencje
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B chłoniak komórkowy who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J i in. Terapia komórkami T CAR ukierunkowana na CD22 indukuje całkowitą remisję w chłoniaku z dużych komórek B skierowanym na CAR, opornym na CD19. Krew. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
