Lek nakierowany na nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego Avapritynib (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) został zatwierdzony przez USFDA w dniu 9 stycznia 2020 r. Lek obejmuje dwa wskazania: w leczeniu dorosłych pacjentów po nieoperacyjnej resekcji lub przerzutowym GIST z receptorem płytkopochodnego czynnika wzrostu mutacja w eksonie 18 alfa (PDGFRA) (w tym mutacja PDGFRA D842V) oraz dorośli pacjenci z GIST w czterech liniach niechirurgicznych lub z przerzutami.
ORR wynosi aż 86%. Awaprytynib daje nową nadzieję pacjentom z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego
W listopadzie 2019 r. na dorocznym spotkaniu Towarzystwa Onkologii Tkanki Łącznej (CTOS) ogłoszono wyniki badania klinicznego I fazy NAVIGATOR dotyczącego awaprytynibu w mutacjach w eksonie 18 PDGFRA oraz u pacjentów otrzymujących GIST czwartej linii.
1. Tło badań
Na dzień 16 listopada 2018 r. do badania włączono łącznie 121 pacjentów czwartej linii i wyższych (głównie mutacje KIT) oraz 43 pacjentów z GIST z mutacjami w eksonie 18 PDGFRA. W badaniu oceniano początkową dawkę leku jako „400 mg doustnie raz na dobę”, a później zmniejszono zalecaną dawkę do „300 mg doustnie raz na dobę” ze względu na toksyczność. Pacjent otrzymywał awaprytynib do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
2. Dane dotyczące skuteczności
W przypadku pacjentów z mutacją w eksonie 18. PDGFRA wystąpiły 3 przypadki całkowitej remisji (OR) i 34 przypadki częściowej remisji (PR), a odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 86%. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi (DOR) i mediany czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS). Na dzień odcięcia danych (mediana czasu obserwacji wyniosła 10.9 miesiąca) odpowiedź na leczenie nadal występowała u 78% pacjentów.
Spośród 111 pacjentów z GIST w czwartej lub wyższej linii leczenia 1 osiągnął całkowitą remisję, 23 miało częściową remisję, ORR wyniósł 22%, mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 10.2 miesiąca, mediana PFS wyniosła 3.7 miesiąca, a mediana czasu obserwacji wyniosła 10.8. miesiąc.
Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, większość zdarzeń niepożądanych (AE) ma przeważnie stopień 1, 2, a najczęstsze to nudności, zmęczenie, niedokrwistość, biegunka, wymioty itp.; AE związane ze stopniem 3-4 ≥ 2%, niedokrwistość, zmęczenie, niska fosfemia, hiperbilirubinemia, neutropenia i biegunka. 10% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych związanych z leczeniem.
3. Wartość kliniczna
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Zamek bezkluczykowy - zmutowany GIST w eksonie 18 PDGFRA
Gastrointestinal stromal guz (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
Obecnie aż 85% nowotworów GIST ma jedną z dwóch mutacji genów PDGFRA i KIT. Mutacje te prowadzą do wytwarzania nieprawidłowych białek KIT i PDGFRA, które powodują raka. Te dwa białka można zwykle wyłączyć za pomocą imatinibu i podobnych leków blokujących aktywność białka. Jednak mutacja 18. eksonu PDGFRA jest bardzo szczególna, zmienia kształt białka PDGFRA, uniemożliwiając w ten sposób związanie się z nim leku. W przypadku mutacji PDGFR [ekson 18] poprzedni „klucz” nie jest odpowiedni dla tego „zamka”.
Awaprytynib selektywnie wiąże białka PDGFRA i KIT. W badaniach laboratoryjnych lek może wiązać się ze wszystkimi badanymi zmutowanymi białkami PDGFRA i hamować ich aktywność w komórkach nowotworowych.
Obecnie zatwierdzone są cztery leki stosowane w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego: awaprytynib, imatynib, sunitynib i ryfaginib. Awaprytynib wiąże się w komórkach jedynie ze specyficznymi zmutowanymi enzymami zwanymi kinazami (czerwone kółka), podczas gdy podobne leki wiążą się z większą liczbą kinaz. Zdjęcie: Technologia sygnalizacji komórkowej.
| Lek celowany zatwierdzony do leczenia nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego (GIST) | Inne wskazania nowotworowe | Lista krajowa |
| Gleevec | Imatynib | Ostra białaczka limfocytowa (Philadelphia chromosome positive), chronic eosinophilic leukemia, Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia, dermatofibrosarcoma protuberans, myeloproliferative tumor | Wymienione i uwzględnione w ubezpieczeniu medycznym |
| Regorafenib | Stiwarga | Liver cancer, raka jelita grubego | Wymienione i uwzględnione w ubezpieczeniu medycznym |
| Sutent | Sunitynib | Xixianai, rak nerki | Wymienione i uwzględnione w ubezpieczeniu medycznym |
| Awapritynib (Ayvakit) | Nie | Nie katalogowany |
Inne postępy w badaniach nad nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego
Ripretynib
Ripretynib jest inhibitorem kinazy typu II, który może szeroko hamować mutacje pętli aktywacyjnej w KIT i PDGFRA. Jest to inhibitor kinazy z funkcją „kontroli przełączania”, który może aktywować pętlę aktywacji (lub aktywować „przełącznik”) w konformację aktywną, z kolei hamuje wszystkie badane mutanty KIT i PDGFRA. Skuteczność ripretynibu w przedklinicznych modelach nowotworów i początkowych badaniach klinicznych również potwierdziła, że ripretynib może hamować uniwersalną mutację KIT u pacjentów z lekoopornym GIST.
Dane z badania fazy III (INVICTUS) wykazały, że u pacjentów otrzymujących rypretynib ryzyko progresji nowotworu lub zgonu było o 85% niższe w porównaniu z placebo, przy medianie OS wynoszącej 15.1 miesiąca i 6.6 miesiąca w grupie placebo. Późne leczenie czwartej lub wyższej linii GIST przynosi podwójne korzyści w postaci PFS i OS, a Ripretynib wykazuje lepszą tolerancję.
Larotrektnib
Pierwszy na świecie lek celowany, który nie rozróżnia źródeł nowotworu do wstępnego leczenia – Vitrakvi ® (larotrektynib, zwany dalej larotinibem), został zatwierdzony przez światową społeczność nowotworową od chwili dopuszczenia go do obrotu w listopadzie 2018 r. Lekarze i pacjenci wnieśli nowe nadzieje i wybory.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and rak tarczycy, and can be used for both adults and children. NTRK gene fusion exists in 0.7% ~ 3.6% of digestive tract tumors.
Dlatego jeśli zrobisz badanie genetyczne, możesz najpierw sprawdzić, czy są jakieś mutacje, które mogą sprawić cud przeżycia, możesz zadzwonić do działu medycznego Global Oncologist Network w celu interpretacji raportu.
Wierzę, że wraz z pojawieniem się coraz bardziej ukierunkowanych leków, pacjenci ze zrębem przewodu pokarmowego
l nowotwory mogą uzyskać więcej możliwości leczenia i dłuższe przeżycie. Mam też nadzieję, że leki te zostaną jak najszybciej wprowadzone do obrotu w Chinach i objęte ubezpieczeniem medycznym, z korzyścią dla większej liczby pacjentów.
