Leczenie raka jelita grubego PD-1 / PD-L1

Immunoterapia raka okrężnicy, immunoterapia raka odbytnicy, immunoterapia raka jelita grubego i leczenie raka jelita grubego PD-1 / PD-L1.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV raka jelita grubego have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted immunoterapia options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced raka jelita grubego has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

Jakie nowe opcje leczenia są dostępne dla pacjentów z rakiem jelita grubego w 2020 roku? Jakie nowe leki pojawiają się na rynku, Dział Medyczny Globalnej Sieci Onkologicznej zebrał najnowsze informacje w celach informacyjnych.

Holistyczna strategia leczenia farmakologicznego zaawansowanego raka okrężnicy

1. Leczenie pierwszego rzutu

Możliwości leczenia zaawansowanego raka jelita grubego obejmują chemioterapię, terapię celowaną i immunoterapię. Przed leczeniem należy wykonać badania genetyczne, ponieważ lekarz ułoży plan leczenia na podstawie lokalizacji zmiany pierwotnej, mutacji genetycznych i wykrycia biomarkerów.

Chemia raka jelita grubego zwykle wybiera kombinację wielu leków. Lekarze łączą się i dopasowują zgodnie z rzeczywistą sytuacją pacjenta. Powszechnie stosowany początkowy schemat kombinacji standardów jest następujący:

1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracyl + oksaliplatyna)

2. CAPEOX (Xeloda (kapecytabina) + oksaliplatyna)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracyl + irynotekan)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracyl + irynotekan + oksaliplatyna)

Te metody leczenia są zwykle stosowane w połączeniu z Avastin® (bewacyzumabem) w celu poprawy przeżycia, szczególnie w leczeniu raka lewej okrężnicy.

A skoro o tym mowa, trzeba też przypomnieć wszystkim, że plan leczenia i rokowanie nowotworów jelita grubego występujących po stronie lewej (okrężnicy zstępującej, esicy, odbytnicy) i prawej (okrężnica wstępująca, okrężnica poprzeczna, kątnica) są zupełnie inne, i nie należy mylić. Po postawieniu diagnozy każdy musi znaleźć miarodajnego eksperta, który sformułuje plan leczenia.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bewacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Konkretny plan dla prawej połowy pacjentów z RAS / RAF dzikim typem jest następujący. Zalecany plan poziomu I (preferowany): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bewacyzumab; FOLFOXIRI ± bewacyzumab. W porównaniu z FOLFIRI + Avastin, szacuje się, że 5-letni współczynnik przeżycia całkowitego FOLFOXIRI + Avastin podwoił się. Zalecany schemat klasy II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuksymab.

2. Leczenie drugiej linii

W pierwszej linii zastosujemy bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią. Jeśli leczenie nie jest skuteczne, możemy zmienić schemat chemioterapii i kontynuować stosowanie bewacyzumabu. Oczywiście możliwa jest również zmiana innego leku celowanego w tym samym czasie co schemat chemioterapii, zmiana na abercept lub ramucyrumab.

3. Leczenie trzeciej i tylnej linii

Wybór leków pierwszej i drugiej linii w przypadku raka jelita grubego to zazwyczaj niektóre stosunkowo standardowe leki stosowane w chemioterapii i leki celowane. Począwszy od zabiegu trzeciego rzutu jest zabiegiem na plecy. Plan leczenia tylnego może wykorzystywać niektóre doustne leki chemioterapeutyczne, które właśnie wyszły, w tym TAS-102, a także S-1 (tegio), ryfafinę lub niektóre immunoterapię, takie jak pembrolizumab (MSI-H).

Postępy w precyzyjnej terapii celowanej raka jelita grubego

W wersji wytycznych leczenia raka jelita grubego z 2017 r. Zalecenia dotyczące badań genetycznych dotyczą tylko KRAS, NRAS, dMMR i MSI-H, aw najnowszych wytycznych leczenia w 2020 r. Nowe cele, takie jak BRAF, HER2, NTRK itp. Nowo dołączony Point, dzięki testom genetycznym, aby zrozumieć więcej informacji molekularnych na temat raka jelita grubego, może pomóc nam znaleźć więcej opcji leczenia. Średni wskaźnik przeżycia pacjentów wynosi ponad 3 lata, co jest ogromnym postępem, jaki przyniosła medycyna precyzyjna.

1. Które geny należy testować pod kątem pacjentów z rakiem jelita grubego

Po rozpoznaniu lekarz musi jak najszybciej przeprowadzić badanie genetyczne każdego pacjenta z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC), aby określić podgrupę choroby, ponieważ ta informacja może przewidywać rokowanie leczenia, np. Amplifikacja HER2 sugeruje anty-EGFR leczenie Lekooporność. Następujące geny muszą zostać przetestowane!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Cele i leki celowane, które można obecnie leczyć

VEGF: bewacizumab, apsip

VEGFR: ramucyrumab, rigofinib, fruquintinib

EGFR: cetuksymab, panitumumab

PD-1 / PDL-1: pamluzumab, niwolumab

CTLA-4: ipilimumab

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Larotynib

Lista leków celowanych i immunoterapeutycznych na raka jelita grubego, które zostały dotychczas zatwierdzone w kraju i za granicą:

Wskazania do stosowania leków celowanych w raka jelita grubego

Wskazania do bewacyzumabu to : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent niedrobnokomórkowego raka płuca.

Wskazania do trastuzumabu to : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric rak gruczołowy lub pacjentów z gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego.

Wskazania do Pertuzumabu to : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early rak piersi.

Wskazania do stosowania niwolumabu to : mutacja genu receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) negatywna i anaplastyczna chłoniak kinazowy (ALK) ujemny, wcześniejsza progresja choroby lub nietolerowana miejscowo zaawansowany lub przerzutowy po otrzymaniu chemioterapii opartej na platynie Dorośli pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC).

Wskazania do stosowania regorafenibu to : pacjenci z wcześniej leczonym rakiem jelita grubego z przerzutami. Durvalumab, tremelimumab, ipilimumab i lapatini
b nie są jeszcze dostępne w Chinach.

Mutacja genu EGFR

Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) występuje w około 10% przypadków raka okrężnicy, najczęściej po lewej stronie.

Cetuksymab i panitumumab zostały oficjalnie zatwierdzone przez FDA w 2004 i 2006 roku do leczenia zaawansowanego raka jelita grubego.

Nazwa leku: panitumumab (Vectibix)

Cel: EGFR

Producent: Amgen (na zewnątrz)

Wskazania: rak jelita grubego EGFR-dodatni, rak jelita grubego KRAS-ujemny

Nazwa leku: Cetuksymab (Erbitux)

Cel: EGFR

Producent: Merck (na zewnątrz)

Wskazania: zaawansowany rak jelita grubego, rak głowy i szyi

Mutacja genu BRAF V600E

7-10% pacjentów z rakiem okrężnicy jest nosicielami mutacji BRAF V600E. Mutacja BRAF V600E jest mutacją aktywującą BRAF i jest wariantem z najwyższym odsetkiem BRAF.

Posiada unikalne cechy kliniczne:

Występuje głównie w prawym okrężnicy;

Udział DMMR jest wysoki, sięgający 20%;

Złe rokowanie mutacji BRAF V600E;

Nietypowy tryb transferu;

Pacjenci ze zmutowanymi genami BRAF mają zwykle złe rokowania, a niektóre nowe precyzyjne leki przeciwnowotworowe, jak wykazano, podwajają czas przeżycia.

Badanie wykazało, że FOLFOXIRI + bewacyzumab może stać się najlepszym sposobem leczenia pacjentów z mutacjami BRAF.

Wytyczne NCCN dla wersji V2 2019 zalecają leczenie drugiej linii przerzutowego raka jelita grubego w przypadku BRAF V600E:

Werofenib + irynotekan + cetuksymab / panitumumab

Dabarafenib + Trametynib + Cetuksymab / Panitumumab

Encorafenib + Binimetynib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftowi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Mutacja genu Kras

Rak okrężnicy z genem KRAS typu dzikiego jest leczeniem pierwszego rzutu z wyboru w celowanej chemioterapii skojarzonej, więc jaką opcję chemioterapii wybrać?

Przy wyborze określonego leku celowanego zaleca się wybór schematu chemioterapii z dłuższym OS, czyli cetuksymab łączony z FOLFOX, a bewacyzumab łączony z FOLFIRI. Konkretny wybór planu należy połączyć z analizą kliniczną:

Jeśli istnieje nadzieja na wyleczenie, na ogół preferuje się cetuksymab w połączeniu z chemioterapią, ponieważ ostatnio obiektywna skuteczność cetuksymabu jest wyższa niż bewacyzumabu;

U pacjentów z zaawansowaną nieuleczalną chorobą jako pierwszą linię można zastosować bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią, a następnie cetuksymab lub panitumumab.

Pacjenci z rakiem okrężnicy z przerzutami powinni być badani pod kątem statusu mutacji RAS, w tym KRAS i NRAS. Należy określić przynajmniej status egzonu KRAS 2.

Jeśli pozwalają na to warunki, należy wyjaśnić status egzonu KRAS w eksonie 2 i mutacji NRAS.

Bewacyzumab w połączeniu z dwulekową chemioterapią może przynieść korzyści w zakresie PFS (mediana czasu przeżycia wolnego od progresji) i OS (przeżycie całkowite) pacjentom z mutacjami KRAS.

U pacjentów z mutacjami RAS stosowanie cetuksymabu może mieć negatywny wpływ na ogólną skuteczność.

Pacjenci z mutacjami KRAS lub NRAS nie powinni stosować cetuksymabu ani panitumumabu.

Wzmocnienie HER2

Amplifikację lub nadekspresję HER2 stwierdzono u 2% do 6% pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on guz komórek.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 terapia celowana may benefit patients.

Mutacja fuzyjna genu NTRK

Około 1 do 5% pacjentów z rakiem okrężnicy rozwija fuzję NTRK i zaleca się wykonanie badania NGS.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Wyniki testu wykazały, że ogólny wskaźnik remisji w podgrupie raka żołądka i jelit wyniósł 43%, a ogólny wskaźnik remisji u pacjentów z rakiem okrężnicy - 50%. Czas trwania odpowiedzi jest bardzo zróżnicowany, od 3.5 miesiąca do ponad 14.7 miesiąca.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

75-letnia kobieta z przerzutowym rakiem jelita grubego (CRC) ma wielkie szczęście:

Pierwotny guz okrężnicy.

Rak otrzewnej.

Przerzuty do wątroby.

Entratynib w dawce 1600 mg / m 2 był przyjmowany doustnie raz w tygodniu raz w tygodniu przez 4 kolejne dni (tj. 4 dni / 3 dni wolne), co 28 dni przez trzy kolejne tygodnie. Po ośmiu tygodniach leczenia zmiana uległa znacznej redukcji.

Immunoterapia raka jelita grubego i nowy przełomowy wykaz

Kolejność prognostyczna: MSI-H i BRAF typu dzikiego> MSI-H i mutant BRAF> MSS i BRAF typu dzikiego> MSS i mutant BRAF.

1. Rak jelita grubego z przerzutami MSI-H / dMMR

Wysoka niestabilność mikrosatelitarna (MSI-H) jest dobrym czynnikiem prognostycznym, a odsetek mutacji BRAF w raku jelita grubego MSI-H wynosi około 50%.

Immunologiczne inhibitory punktów kontrolnych są skutecznym sposobem leczenia MSI-H. Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych obecnie stosowane u pacjentów z mCRC typu MSI-H obejmują pembrolizumab, niwolumab i ipilimumab.

Połączenie niwolumabu i ipilimumabu wykazuje silne działanie w leczeniu pierwszego rzutu

Pierwszorzędowe połączenie niwolumabu (Opdivo) i ipilimumabu (Yervoy) wykazało silną i długotrwałą korzyść kliniczną u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC), a jego guzem jest niestabilność mikrosatelitarna (MSI-H) / naprawa niedopasowania Wada (dMMR) -a FACP Heinz-Josef Lenz, MD, powiedział osoby ze złą historią rokowań.

W badaniu II fazy CheckMate-142 naukowcy zbadali bezpieczeństwo i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z niską dawką ipilimumabu jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z mCRC MSI-H / dMMR (n = 45). Poprzednie wyniki przedstawione na konferencji ESMO 2018 pokazały, że ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) 45 pacjentów wyniósł 60%, a wskaźnik kontroli choroby - 84%. Na dorocznym spotkaniu ASCO 2019 ogłoszono kliniczną aktualizację badania. W medianie czasu obserwacji wynoszącej 19.9 miesiąca, stosunek ORR do leczenia skojarzonego ocenianego przez badacza wzrósł do 64%, a 84% pacjentów miało kontrolę choroby przez ≥12 tygodni.

2. Rak jelita grubego MSS

Nowy przełom w raku jelita grubego MSS: regorafen
ib (Stivarga) + niwolumab

W przypadku pacjenta ze stabilizacją mikrosatelitarną (MSS) około 53 pacjentów otrzymało [terapię skojarzoną] i osiągnęło wysoki odsetek odpowiedzi wynoszący 40%, co jest niespotykane w tej części pacjentów opornych na leczenie.

Istnieją trwałe dane sugerujące, że terapia anty-VEGF może mieć efekt synergistyczny z blokadą PD-1. To pierwszy raz w populacji MSS. Łącząc te dwie strategie leczenia, uzyskaliśmy imponujące wyniki. Dlatego łącząc strategie anty-VEGF z tłumieniem immunologicznego punktu kontrolnego, pacjenci z chorobą MSS będą mieli większe korzyści w zakresie przeżycia.

Zakończenie artykułu

W dobie terapii celowanej każdy pacjent z rakiem jelita grubego powinien przejść w miarę możliwości wykrycie MSI, analizę mutacji RAS i BRAF oraz wykonać amplifikację HER2, NTRK i inne wykrywanie genów. Testy genetyczne (NGS) zostaną uwzględnione w dużym Wstępnym standardzie badania dla większości pacjentów. Teraz pacjenci domowi mogą być badani za pośrednictwem Globalnej Sieci Onkologicznej.

Żyjemy w molekularnej rewolucji w leczeniu raka jelita grubego. Dowiedzieliśmy się dużo o genetyce molekularnej raka okrężnicy i jak przełożyć ją na decyzje dotyczące leczenia klinicznego. W przyszłości będzie ich więcej. Jeśli chodzi o najnowsze postępy w badaniach i najlepszy plan leczenia raka jelita grubego, tylko najlepsi eksperci w dziedzinie raka w kraju i za granicą mają bogate doświadczenie kliniczne. Pacjenci z rakiem jelita grubego mogą ubiegać się o konsultację z autorytatywnymi ekspertami za pośrednictwem Globalnej Sieci Onkologicznej w celu uzyskania najlepszego planu leczenia.