Rak jelita grubego jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych. W Chinach zapadalność na raka jelita grubego zajmuje odpowiednio 4. i 3. miejsce wśród mężczyzn i kobiet. Wkraczając w stan zaawansowanej choroby, strategią leczenia tych pacjentów jest kompleksowe leczenie oparte na chemioterapii. W porównaniu z najlepszym leczeniem wspomagającym może znacznie wydłużyć okres przeżycia i poprawić jakość życia. W ciągu ostatnich dwóch lat, wraz z pogłębieniem się badań nad celowaniem molekularnym nowotworów, skuteczność leków celowanych jest coraz lepsza, a skutki uboczne są niewielkie, dzięki czemu klinicyści i pacjenci mają więcej możliwości leczenia. Przyjrzyjmy się jelita grubego. Jakie są obecnie dostępne leki na raka?
Plan leczenia raka jelita grubego
(1) It is recommended to detect the gene status of guz K-ras, N-ras and BRAF before treatment, and EGFR is not recommended as a routine test item.
(2) Combined chemotherapy should be used as the first- and second-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer that can tolerate chemotherapy. The following chemotherapy regimens are recommended: FOLFOX or FOLFIRI, or combined with cetuximab (recommended for patients with wild-type K-ras, N-ras, BRAF genes), CapeOx, FOLFOX or FOLFIRI, or combined with bewacyzumab.
(3) Pacjentom z chemioterapią więcej niż trzeciej linii zaleca się wypróbowanie leków celowanych lub udział w badaniach klinicznych. W przypadku pacjentów, którzy nie stosują leków celowanych w terapii pierwszego i drugiego rzutu, można również rozważyć skojarzenie irynotekanu z celowaną terapią lekową.
(4) Regofinil lub badania kliniczne są zalecane dla pacjentów, u których nie powiodło się leczenie trzeciej linii i powyżej standardowego leczenia systemowego. W przypadku pacjentów, którzy nie stosują leków celowanych w leczeniu pierwszego i drugiego rzutu, można również rozważyć skojarzenie irynotekanu z cetuksymabem (zalecanym dla genów K-ras, N-ras, BRAF typu dzikiego).
(5) W przypadku pacjentów, którzy nie tolerują chemioterapii skojarzonej, zaleca się stosowanie schematu fluorouracyl + folinian wapnia lub stosowanie pojedynczych leków celowanych z kapecytabiną lub leków skojarzonych. Pacjenci z zaawansowanym rakiem jelita grubego, którzy nie kwalifikują się do leczenia fluorouracylem i leukoworyną wapniową, mogą rozważyć leczenie raltreksonem w monoterapii.
(6) Pacjenci, których choroba ustabilizowała się po 4 do 6 miesiącach leczenia paliatywnego, ale nadal nie mają szans na resekcję R0, mogą rozważyć rozpoczęcie leczenia podtrzymującego (np. Stosowanie mniej toksycznego fluorouracylu + leukoworyny wapniowej lub leczenia skojarzonego kapecytabiną z pojedynczym lekiem. lub zawieszenie ogólnoustrojowego leczenia systemowego) w celu zmniejszenia toksyczności skojarzonej chemioterapii.
(7) W przypadku pacjentów z mutacją genu BRAF V600E, jeśli stan ogólny jest lepszy, można rozważyć FOLFOXIRI lub terapię pierwszego rzutu w skojarzeniu z bewacyzumabem.
(8) W przypadku bardzo złego stanu ogólnego lub czynności narządu u zaawansowanych pacjentów, zaleca się najlepsze leczenie wspomagające.
(9) Jeśli przerzuty są ograniczone do wątroby i / lub płuc, należy zapoznać się z zasadami leczenia przerzutów do wątroby i płuc.
(10) W przypadku pacjentów z miejscowym wznową raka jelita grubego zaleca się wielodyscyplinarną ocenę w celu ustalenia, czy istnieje możliwość ponownej resekcji lub radioterapii. Jeśli nadaje się tylko do chemioterapii, przyjmuje się powyższe zasady leczenia farmakologicznego pacjentów zaawansowanych.
Wybór chemioterapii dla pacjentów z rakiem jelita grubego
Leki chemioterapeutyczne stosowane obecnie w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego obejmują: fluorouracyl (w tym doustny
Kapecytabina), oksaliplatyna i irynotekan.
jeden
Terapia indukcyjna
1. Plan trzech leków
FOLFOXIRI [23]: irynotekan 165 mg / m2, wlew dożylny, d1; oksaliplatyna 85 mg / m2, wlew dożylny, d1; LV 400 mg / m2, wlew dożylny, d1; 5-FU 1 600 mg / (m2 · d) × 2 d ciągły wlew dożylny (łącznie 3 200 mg / m2, infuzja przez 48 godzin), począwszy od pierwszego dnia. Powtarzaj co 2 tygodnie.
2. Schemat dwulekowy
(1) Programy oparte na oksaliplatynie, takie jak FOLFOX i CapeOx, patrz leczenie uzupełniające raka okrężnicy.
(2) Schemat oparty na irynotekanie: FOLFIRI: irynotekan 180 mg / m2, wlew dożylny przez 2 godziny, d1; LV 400 mg / m2, infuzja dożylna przez 2 godziny, d1; 5-FU 400 mg / m2, dożylne wstrzyknięcie w bolusie, d1, następnie 2 mg / m400, ciągła infuzja dożylna przez 2 do 46 godzin. Powtarzaj co 48 tygodnie.
3. Schemat pojedynczego leku
Jeśli pacjent nie toleruje silnego leczenia początkowego, wlew 5-FU / LV lub kapecytabiny (szczegółowe informacje - patrz terapia uzupełniająca) lub irynotekan w postaci monoterapii (125 mg / m2 irynotekanu, wlew dożylny 30 ~ 90 minut, d1, d8, powtórzony co 3 tygodnie; lub irynotekan 300-350 mg / m2, wlew dożylny 30-90 minut, d1, powtarzany co 3 tygodnie). Lub irynotekan 180 mg / m2, wlew dożylny przez 2 godziny, d1, powtarzany co 2 tygodnie.
Po powyższym leczeniu, jeśli stan ogólny pacjenta nie poprawił się, należy zastosować najlepsze leczenie wspomagające.
dwa
Leczenie podtrzymujące
Badanie OPTIMOX1 wykazało, że u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego otrzymujących FOLFOX jako leczenie pierwszego rzutu okresowe stosowanie strategii „stop and go” oksaliplatyny może zmniejszyć neurotoksyczność, ale nie wpływa na przeżycie [26]. Dlatego po 3 do 6 miesiącach dwuskładnikowej chemioterapii skojarzonej, takiej jak choroba CR / PR / SD, można odstawić oksaliplatynę lub irynotekan z większymi działaniami niepożądanymi i kontynuować inne leczenie podtrzymujące w schemacie. Do czasu progresji guza przeżycie wolne od progresji można wydłużyć, ale korzyści dotyczące przeżycia całkowitego nie są oczywiste.
Trzy
Druga, trzecia i kolejne opcje chemioterapii
Wybór chemioterapii drugiej linii zależy od planu leczenia pierwszej linii. Programy oparte na oksaliplatynie i irynotekanie mogą stanowić pierwszą i drugą linię. W zależności od stanu fizycznego pacjenta, wybierz jeden lek lub plan leczenia skojarzonego.
Zaleca się, aby pacjenci z chemioterapią więcej niż trzeciej linii spróbowali leków celowanych lub wzięli udział w badaniach klinicznych. W przypadku pacjentów, którzy nie stosują leków celowanych w terapii pierwszego i drugiego rzutu, można również rozważyć skojarzenie irynotekanu z celowaną terapią lekową.
Ukierunkowane leczenie raka jelita grubego
Lista docelowych i immunoterapia leki na raka jelita grubego, które zostały dotychczas zatwierdzone w kraju i za granicą.
1. Bewacizumab
Nazwa zwyczajowa: An Wei Ting
Angielska nazwa: Avastin
Nazwa struktury molekularnej: Bevacizumab
Główne wskazania: rak jelita grubego
Pochodzenie: Roche
Bewacizumab (Avastin®) to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne. Został zatwierdzony przez FDA 26 lutego 2004 r. I był pierwszym lekiem zatwierdzonym w Stanach Zjednoczonych, który hamował angiogenezę guza.
Skuteczność bewacyzumabu w monoterapii jest niska i na ogół zaleca się stosowanie go w skojarzeniu z chemioterapią.
Schemat chemioterapii skojarzonej: IFL, FOLFIRI, FOLFOX i CapeOX; stosowane dawki: 5 mg / kg (schemat 2-tygodniowy) i 7.5 mg / kg (schemat 3-tygodniowy).
Skojarzenie IFL i bewacyzumabu w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego zwiększyło OS z 15.6 do 20.3 miesiąca (badanie AVF2107).
Bewacyzumab w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI jako leczenie pierwszego rzutu, skuteczny wskaźnik wyniósł 58.7%, PFS wynosił 10.3 miesiąca (badanie FIRE3).
Bewacizumab w połączeniu z FOLFOX lub FOLFIRI jako leczenie pierwszego rzutu, PFS osiągnął 11.3 miesiąca, OS osiągnął 31.2 miesiąca (badanie CALGB80405).
2. Cetuksymab
Nazwa zwyczajowa: Erbitux
Angielska nazwa: CETUXIMAB SOLUTION FOR INFUSION
Nazwa struktury molekularnej: Cetuksymab
Główne wskazania: rak jelita grubego
Miejsce pochodzenia: Merkelion, Niemcy
Przed leczeniem cetuksymabem gen RAS musi zostać przebadany, zanim wszyscy pacjenci z typem dzikim będą mogli stosować cetuksymab. Skuteczna dawka cetuksymabu wynosi tylko około 20% i zwykle zaleca się stosowanie go w połączeniu z chemioterapią.
FOLFIRI i FOLFOX; Dawkowanie: 400mg / m2 250mg / m2 tygodniowo po pierwszej dawce.
U pacjentów z RAS typu dzikiego cetuksymab w połączeniu ze schematem FOLFIRI lub FOLFOX przynosi znacznie dłuższe PFS i OS niż sama chemioterapia.
3. Regafini
Nazwa zwyczajowa: Baivango
Nazwa angielska: regorafenib
Nazwa struktury molekularnej: Regefenib
Główne wskazania: przerzutowy rak jelita grubego
Miejsce pochodzenia: Bayer Corporation
Dotyczy osób: We wrześniu 2012 roku Regefini został zatwierdzony przez FDA do leczenia zaawansowanego raka okrężnicy. W maju 2017 chińska CFDA zatwierdziła również regorafenib do leczenia chemioterapii opartej na fluorouracylu, oksaliplatynie i irynotekanie oraz terapii anty-VEGF 1. Terapia anty-EGFR (RAS typu dzikiego) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC).
4. Panitumumab (panitumumab)
Nazwa zwyczajowa: Viktibi
Nazwa angielska: Erbitux cetuksymab
Nazwa struktury molekularnej: panitumumab
Główne wskazania: przerzutowy rak jelita grubego
Miejsce pochodzenia: American Amgen
Leki stosowane w leczeniu raka jelita grubego Vectibix (panitumumab) i panitumumab są pierwszymi w pełni humanizowanymi przeciwciałami monoklonalnymi, które działają na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). W lipcu 2005 r. Panitumumab otrzymał przyspieszoną aprobatę FDA. Pod koniec 2005 roku firma Amgen i jej partner Abgenix wspólnie złożyli do FDA wniosek o licencję na ten produkt w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego po niepowodzeniu chemioterapii.
5. Ziv-aflibercept (Abercept)
Nazwa angielska: Zaltrap (ziv-aflibercept for solution for infusion)
Nazwa struktury molekularnej: Abecip
Główne wskazania: przerzutowy rak jelita grubego
Pochodzenie: Sanofi
Abecip został zatwierdzony przez US FDA do leczenia zaawansowanego raka jelita grubego w 2012 roku. Jest to chimeryczny lek białkowy, który ogranicza dostarczanie składników odżywczych do guza poprzez hamowanie ludzkiego czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF, hamując w ten sposób proliferację guza.
Aflibercept wiąże się z VEGF krążącym w organizmie i działa jak „pułapka VEGF”. W związku z tym hamują aktywność podtypów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF-A i VEGF-B oraz czynnika wzrostu łożyska (PGF), a także hamują wzrost nowych naczyń krwionośnych w torbieli lub guzach kosmówki. Można powiedzieć, że celem Afliberceptu jest „głodzenie” tkanki nowotworowej.
6. Ramolimumab (Cyramza)
Nazwa angielska: ramucirumab
Nazwa struktury molekularnej: Remolumumab
Główne wskazania: rak jelita grubego
Pochodzenie: Eli Lilly and Company
Cyramza was approved by the US FDA in 2014 to treat gastric cancer, colorectal cancer and non-small cell lung nowotwór.
W miarę powiększania się tkanki nowotworowej, będzie ona podlegać procesowi angiogenezy, czyli powstawaniu nowych naczyń krwionośnych wokół tkanki guza, aby transportować składniki odżywcze do komórek nowotworowych. Dlatego hamowanie tego procesu może zahamować proliferację większości nowotworów.
Cyramza jest lekiem zawierającym przeciwciało monoklonalne, które głównie hamuje tworzenie się nowych naczyń krwionośnych wokół guza i hamuje dostarczanie składników odżywczych do guza poprzez wiązanie się z receptorem czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR2), hamując w ten sposób proliferację guza.
7. Frukwintynib
Nazwa produktu: Aiyoute
Obowiązujące objawy: Dopuszczony w Chinach w dniu 5 września do leczenia wcześniejszej chemioterapii opartej na fluorouracylu, oksaliplatynie i irynotekanie, a także wcześniejszego lub nieodpowiedniego leczenia przeciwnaczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) 1. Pacjenci z przerzutowym CRC leczeni lekami przeciw- receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (RAS typu dzikiego).
7.opdivo
Nazwa angielska: niwolumab
Nazwa struktury molekularnej: niwolumab
Główne wskazania: rak jelita grubego
Miejsce pochodzenia: Bristol-Myers Squibb
Wspólne badania i rozwój Ono i Bristol Myers Squibb (BMS), w lipcu 2014 r. Zatwierdzone przez Japanese Pharmaceutical and Medical Devices Agency (PMDA), w grudniu 2014 r. Zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds.Żywności i Leków (FDA), zatwierdzone przez Europejską Agencję Leków ( EMA) w czerwcu 2015 r., Zatwierdzony przez China Food and Drug Administration (CFDA) do sprzedaży w czerwcu 2018 r. I sprzedawany przez Ono Pharmaceuticals w Japonii, Bristol-Myers Squibb w Stanach Zjednoczonych, jest sprzedawany w Europie i Chinach pod marką nazwa Odivo®.
Najnowsze postępy w leczeniu raka jelita grubego
1) TAS-102 (Lonsurf)
TAS102 jest doustnym lekiem chemioterapeutycznym składającym się z przeciwnowotworowego analogu nukleozydu FTD (trifluorotymidyny, triflurydyny) i inhibitora fosforylazy tymidynowej TPI.
Wskaźnik mPFS w grupie TT-B leczonej TAS102 + bewacyzumabem wyniósł 9.2 miesiąca, czyli był znacznie dłuższy niż 7.8 miesiąca w grupie leczonej tradycyjnie kapecytabiną + bewacyzumabem CB. Czas przeżycia wolny od progresji. Oczekuje się, że stanie się nową opcją leczenia pierwszego rzutu dla takich pacjentów.
2) Jakie są korzyści z przełomowej terapii w połączeniu trzech leków?
Połączenie enkorafenib, binimetinib and cetuximab for BRAF mutation patients is a big change, because multiple studies have shown that the combination of BRAF inhibitors and MEK inhibitors in refractory patients, It can be seen that the reaction rate exceeds 30%, which is unheard of.
Ostatnie dane przedstawione na Światowym Kongresie Raka Żołądka i Jelit w 2018 roku pokazują, że połączenie trzech leków nie tylko ma wysoki wskaźnik odpowiedzi, ale ma również długi PFS i OS. Dlatego właśnie opracowuje się próby terapii pierwszego rzutu. Co ciekawe, ta trójka nie zawiera celowanych leków cytotoksycznych. To pokazuje, że może inteligentnie identyfikować cząsteczki guza i wywoływać znaczące efekty kliniczne bez generowania dużej toksyczności.
3) Jaki jest postęp immunoterapii?
W przypadku guzów MSI-H połączenie niwolumabu i ipilimumabu daje możliwość uzyskania leczenia pierwszego rzutu, ponieważ dane dotyczące skuteczności wydają się bardzo przekonujące.
W przypadku guzów stabilnych mikrosatelitarnie należy łączyć immunoterapię ze standardową chemioterapią - FOLFOX / bewacyzumab w skojarzeniu z niwolumabem.
