Marzec 2022: Naczynia krwionośne mają zachowywać się jak drzewa, wlewając tlen do tkanek, aby mogły się rozwijać, a komórki odpornościowe usuwały infekcje. Z drugiej strony las może się zepsuć w guzach. Naczynia szybko się rozszerzają, wybrzuszają i skręcają pod ostrymi kątami, co utrudnia odróżnienie żył od tętnic. Zaczyna bardziej przypominać sękate korzenie niż las. Pewien lekarz opisał to jako „chaotyczny labirynt”.
Chaos jest cnotą dla raka. To sękate dno korzenia chroni guzy lite przed komórkami odpornościowymi i udaremniło największe wysiłki naukowców zajmujących się lekami w ostatnich latach, mające na celu zaprojektowanie leków stymulujących układ odpornościowy i kierujących go w stronę guzów.
Z drugiej strony naukowcy z University of Pennsylvania uważają, że być może odkryli lekarstwo, sposób na zmianę kształtu tętnic krwi. Eksperci uważają, że jeśli to zadziała, może utorować drogę do leczenia CAR-T ukierunkowanego na guzy lite, a także poprawić skuteczność bardziej tradycyjnych technik, takich jak promieniowanie i chemioterapia.
„To całkiem innowacyjna i prawdopodobnie niezbędna strategia” – powiedział Patrick Wen, neuro-onkolog Dana-Farber, który nie brał udziału w badaniu. „Wykonali świetną robotę. Jest to nowatorskie podejście do ulepszania immunotherapy.”
Avastin, przeciwciało anty-VEGF, które stało się hitem, konsekwentnie nie zwiększa przeżywalności w różnych nowotworach.
Naukowcy musieliby zagłębić się w temat. Fan wykazał, że proces znany jako „transformacja komórek śródbłonka” jest częścią problemu w dwóch publikacjach opublikowanych w 2018 r. Komórki wyściełające tętnice krwi wokół guza rozwijają właściwości podobne do komórek macierzystych, umożliwiając im proliferację i ekspansję w tym samym czasie oceniane jako komórki macierzyste.
Fan powiedział Endpoints: „Następuje przeprogramowanie genetyczne”. „Będą dużo bardziej agresywni”.
Jak jednak doszło do tego przeprogramowania? Fan doszedł do wniosku, że gdyby mógł ustalić ścieżkę, mógłby następnie stworzyć technikę, aby ją zablokować. Zaczął od wyeliminowania kinaz, które są motorami komórkowymi, które mogą promować zmiany epigenetyczne lub „przeprogramowanie” w komórkach śródbłonka wyizolowanych od pacjentów z glejakiem, rodzajem agresywnego raka mózgu. Spośród 518 35 uniknęło metamorfozy, a PAK4 spisał się wyjątkowo dobrze.
Naukowcy następnie umieścili guzy u myszy, z których niektóre miały PAK4, a inne genetycznie usunięto kinazę: 80% myszy z niedoborem PAK4 żyło przez 60 dni, podczas gdy wszystkie myszy typu dzikiego zmarły po 40 dniach. Według badań Fana limfocyty T łatwiej atakowały guzy u myszy z niedoborem PAK4.
To było szczęśliwe odkrycie: dziesięć lat temu, kiedy inhibitory kinaz były w modzie, firmy farmaceutyczne stworzyły wiele inhibitorów PAK. Wiele zostało porzuconych, ale Karyopharm niedawno wszedł w fazę I z inhibitorem PAK4.
To determine if drug developers could take advantage of this discovery, Fan and his colleagues used T cells from mice and created a CAR-T treatment to attack cancers.
Myszom podano trzy różne schematy. Ponieważ terapia CAR-T nie była w stanie dotrzeć do guza przez tętnice, nie była w stanie samodzielnie zmniejszyć rozmiaru guza. Sam lek Karyopharm nie działał. Jednak po pięciu dniach udało im się zmniejszyć rozmiar guza o 80%. Odkrycia zostały opublikowane w Nature Cancer w tym tygodniu.
Fan zauważył: „To naprawdę otwierający oczy wynik”. „Sądzę, że jesteśmy świadkami czegoś niezwykłego”.
Oczywiście dotyczy to tylko myszy, ale Fan znalazł już istotne dowody na udział PAK4 w nowotworach. Kiedy Fan wciąż pracował nad swoim eksperymentem, w grudniu w Nature Cancer opublikowano publikację zespołu Antoniego Ribasa z UCLA, w której wykazano, że inhibitory PAK4 mogą pomóc limfocytom T w infiltracji wokół różnych guzów litych. Wykazali na myszach, że ten sam inhibitor Karyopharm może nasilać działanie inhibitorów PD-1, umożliwiając aktywowanym limfocytom T skuteczniejsze docieranie do nowotworów.
