Juni 2022: Ifølge funnene i en studie som nylig ble publisert av Stanford medisin hos mus er en kreftbehandling som bruker pasientens egne genmodifiserte immunceller for å angripe kreftceller tryggere og mer effektiv når den kan slås av og på med en oral medisin.
Den første behandlingen, som nå ofte refereres til som CAR-T-celleterapi, har vist bemerkelsesverdig suksess i å bekjempe en rekke blodkreftformer. Men på grunn av det faktum at noen pasienter har en immunreaksjon mot de konstruerte cellene som er potensielt dødelig, er CAR-T-terapi vanligvis reservert for bruk først etter at andre behandlinger har blitt utforsket først.
Det har også hatt en lavere suksessrate i å behandle pasienter som har solide svulster, slik som de som finnes i kreft i hjernen og beinet. Forskere tror at dette skyldes at CAR-T-celler er mottakelige for å motta for mye signalering, noe som fører til at de blir utmattet før de kan utrydde solide svulster. I tillegg, i motsetning til blodkreft, er det vanskelig å identifisere molekylære mål på solide svulster. Disse molekylære målene må kun være tilstede på kreftceller og ikke på normalt vev for å være effektive behandlingsalternativer.
Forskerne ved Stanford kom opp med en modifisert CAR-T-celleterapi som de kaller SNIP CAR-T. Denne terapien aktiveres ved å ta en oral medisin mot hepatitt som Food and Drug Administration allerede har gitt grønt lys for bruk hos mennesker. (SNIP CAR-T-cellene er inaktive hvis stoffet ikke administreres.)
De pasientene som står i fare for å få en uønsket reaksjon på de genmodifiserte cellene, er beskyttet av en feilsikker mekanisme kalt evnen til å bruke medisiner for å modulere aktivitetsnivået til cellene etter at de har blitt reinfundert inn i pasienten. Forskerne oppdaget også at de modifiserte CAR-T-cellene var betydelig mer effektive til å bekjempe solid kreft hos laboratoriemus. De teoretiserer at dette kan være tilfelle fordi cellene opplevde korte og gjentatte perioder med hvile mens den daglige medisinen ble metabolisert i dyrenes kropper.
Crystal Mackall, MD, familieprofessoren Ernest og Amelia Gallo samt en professor i pediatri og medisin, uttalte at de hadde utviklet en "fjernstyrt" CAR-T-terapi som kunne tilpasses hver enkelt pasient. "Disse genmodifiserte CAR-T-cellene er ikke bare tryggere, men de er også kraftigere og mer allsidige enn CAR-T-cellene som opprinnelig ble utviklet. Det er et ganske høyteknologisk system alt tatt i betraktning.»
Mackall er studiens seniorforfatter og den ble publisert på nettet 27. april i tidsskriftet Cell. Hovedforfatteren av studien er Louai Labanieh, som er hovedfagsstudent.
I følge Labanieh, "ble jeg overrasket over i hvilken grad SNIP CAR-T-cellene var bedre enn konvensjonell CAR-T-terapi." "SNIP CAR-T-celler kurerte mus med solide svulster i bein og nervesystem fullstendig," i motsetning til den konvensjonelle CAR-T-behandlingen, som var en fullstendig fiasko.
Fordi FDA allerede har gitt sin velsignelse til den orale medisinen som stimulerer aktiviteten til SNIP CAR-T-cellene, er forskerne optimistiske om at de vil kunne starte kliniske studier på personer som har solide svulster i løpet av de neste 24 månedene.
Sette immunceller i arbeid
CAR-T-celler er immunceller kalt T-celler som samles inn fra en pasient og er genetisk konstruert i et laboratorium for å gjenkjenne og angripe kreftceller med et spesifikt molekyl på overflaten. Disse cellene brukes deretter til å lage CAR-T-celler. CAR-T-celler kan deretter brukes til å behandle pasienter. Etter det blir antigenene gjeninnført i pasienten for å bekjempe sykdommen. Når reseptoren på CAR-T-cellen binder seg til målet på kreftcellen, starter den en kjedereaksjon inne i CAR-T-cellen som sender et signal til cellen om å drepe kreftcellen.
Food and Drug Administration (FDA) ga innledende godkjenning for bruk av CAR-T-celleterapi i 2017 for behandling av akutt lymfatisk leukemi hos barn og unge voksne. Siden den gang har det også blitt godkjent for bruk hos voksne som lider av en rekke andre former for blodkreft, for eksempel myelomatose og noen få forskjellige typer lymfomer. CAR-T-celler som gjenkjenner andre molekyler eller to molekylære mål i stedet for ett, blir for tiden testet av forskere. Den opprinnelige formen for terapien retter seg mot et molekyl på overflaten av kreftcellene kalt CD19.
Labaniehs mål var å designe et CAR-T-system som, når cellene var blitt transplantert tilbake til pasienten, enkelt kunne overvåkes og justeres. Han gjorde dette ved å introdusere et viralt protein kjent som en protease i CAR-T-cellene. CAR-T-reseptoren, som er lokalisert på den cytoplasmatiske siden av cellemembranen, spaltes av denne proteasen, som igjen blokkerer signalkaskaden som setter i gang den drepende aktiviteten til cellene. Proteasen kan gjøres inaktiv ved å bruke medisinen grazoprevir, som er godkjent for behandling av hepatitt C. Cellene er i dvale når stoffet ikke er tilstede, men så snart det er der, blir de aktive og begynner å eliminere kreft. celler fra kroppen.
I fravær av grazoprevir demonstrerte Labanieh og hans kolleger at SNIP CAR-T-celler blir inaktive i laboratoriemus. På den annen side var proteasen i stand til å hemmes og SNIP CAR-T-cellene var i stand til å bli aktivert når grazoprevir ble administrert til musene oralt. I en musemodell av CAR-T-indusert dødelig toksisitet, var mus som ble behandlet med SNIP CAR-T-celler i stand til å komme seg etter at behandlingen med grazoprevir ble avbrutt. Dette viste at systemet har potensial til å fungere som et tryggere alternativ for pasienter enn konvensjonell CAR-T-terapi.
I følge Labanieh har "tidligere forsøk på å lage medikamentregulerbare CAR-T-celler gitt systemer som enten er veldig kresne eller lekker." Dette er aller første gang vi har vært i stand til å finjustere aktiviteten deres til en så spesiell grad.
I tillegg uttalte Mackall at "når SNIP CAR-T-systemet med full dose grazoprevir er på, er det på full kraft." "Og når grazoprevir er borte, er det ingen mer behandling. Dette er ekstremt viktig for pasienter som lider av toksisitet. Vi har evnen til å stoppe cellene fra å reprodusere, noe som vil gi pasienten litt tid til å bli bedre. Flertallet av de andre sikkerhetsbryterne er ment å enten eliminere CAR-T-cellene helt eller slå dem av permanent. Det er mulig at pasienten kommer seg gjennom behandlingen, men de vil ikke bli helbredet for kreften.
Behandling av solide svulster
Da forskerne testet SNIP CAR-T-cellenes evne til å bekjempe solide kreftformer hos musene, fant de ut at de var mye mer effektive enn konvensjonell CAR-T-terapi. I mange tilfeller var forskerne i stand til å kurere mus som hadde en kreft i hjernen kjent som medulloblastom eller en kreft i beinet kjent som osteosarkom.
Uventet oppdaget de også at justering av dosen av grazoprevir gjorde CAR-T-cellene mer diskriminerende, og rettet deres drepende aktivitet mot kreftceller med høye nivåer av et målmolekyl mens de sparte normalt vev med lavere nivåer av samme molekyl. Dette var en viktig oppdagelse fordi den forklarer hvordan CAR-T-cellene klarte å skille mellom kreftceller og normalt vev. Ifølge forskerne har evnen til å konstruere CAR-T-celler til å gjenkjenne målmolekyler som også er tilstede på friske celler, potensialet til å forbedre ens evne til å bekjempe solide svulster fra mennesker betydelig.
Mackall karakteriserte denne muligheten som "en virkelig attraktiv mulighet." "Hvis vi er i stand til å senke aktiviteten til SNIP CAR-T-cellene ganske enkelt ved å justere dosen av grazoprevir, så vil vi være i stand til å individualisere behandlingen veldig nøyaktig for hver pasient. Dette vil enten forhindre toksisitet eller drive CAR-T-cellene til å drepe kreftceller i stedet for normalt vev. Vi tror at denne behandlingen for kreft er av neste generasjon og vil revolusjonere CAR-T-cellefeltet.
Andre forfattere fra Stanford inkluderer Robbie Majzner, MD, en assisterende professor i pediatri; postdoktorer Dorota Klysz og Sean Yamada-Hunter, PhD; en seniorforsker ved navn Elena Sotillo, PhD; livsvitenskapsforskere Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath og Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Denne studien ble gjort mulig med finansiering fra National Institutes of Health (tilskudd U54 CA232568-01, DP2 CA272092 og U01CA260852), National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, Virginia og DK Ludwig Fund for Cancer Research, Cancer Research Institute, German Cancer Aid og andre.
I forbindelse med studien er Labanieh, Mackall, Majzner og Lin alle oppført som medoppfinnere på et patent. Mackall er en av medgründerne av tre selskaper som for tiden jobber med å utvikle CAR-T-baserte terapier. Disse selskapene er Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences og Link Cell Therapies. Labanieh er konsulent for Syncopation Life Sciences i tillegg til å være medgründer av selskapet. Labanieh, Majzner, Sotillo og Weber er alle konsulenter for Lyell Immunopharma samt aksjonærer i selskapet.
For informasjon klikk her..
