Hva er CAR T-Cell Therapy?
BIL T-cellebehandling, whose full name is Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. This is a new type of cell therapy that has been used for many years, but has only been improved and used clinically in recent years. Similar to other immunotherapy, its basic principle is to use the patient’s own immune cells to clear cancer cells, but the difference is that this is a cell therapy, not a drug.
Prosess med CAR T-Cell terapi
1: Isoler immun T-celler fra kreftpasienter.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes svulst cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: In in vitro culture, a large number of CAR-T cells are expanded. Generally, a patient needs billions or even tens of billions of CAR-T cells (the larger the body size, the more cells are required).
4: De utvidede CAR-T-cellene returneres til pasienten.
5: Følg nøye med på pasientene, spesielt de voldsomme reaksjonene i kroppen for noen dager siden (årsaken vil bli beskrevet senere), og få jobben gjort.
Forbedre celleproduksjon
Hvordan produsere universelle CAR-T-celler for å redusere produksjonskostnadene er en stor utfordring. En mulig metode er å skaffe T-celler fra givere, slå ut HLA-genet til cellene og uttrykke ikke-klassiske HLA-molekyler for å forhindre naturlig drepercellemediert cellegjenkjenning og cellelyse, og dermed produsere et universelt T-celleprodukt. I tillegg er det kanskje ikke nødvendig å integrere CAR-genet i kromosomene til T-celler, da forbigående ekspresjon av CAR transfektert med RNA også fungerer i dyremodeller. For økt sikkerhet anbefales serumfrie medier.
FDA utviklet og publiserte nylig utkast til retningslinjer for celle- og genterapiprodukter, hvorav den ene krever at produsentene bestemmer aktivitetsindikatorene til disse cellene eller genterapiproduktene. For genetisk modifiserte T-celler er det mange faktorer som kan være relatert til aktivitet, inkludert genbærer, kulturforhold, CAR-struktur, celletype og andelen av celletypen. For tiden er den enkleste indikatoren på aktivitet antall CAR + -celler. Imidlertid kan den eksakte celletypen være like viktig for aktivitet. For eksempel kan langvarig overlevelse av sentrale minneceller, CD8 + -celler, være en indikator på aktivitet. De fleste forskere fokuserer for tiden på T-celler avledet fra perifert blod. Noen forskere har brukt andre generasjons bil for å transdusere naturlige drapsceller.
Du vil kanskje lese: CAR T-celleterapi i India
Fordeler med CAR T-celleterapi for behandling av hematologiske maligniteter
I løpet av de siste fem årene har CAR-Ts utmerkede effektivitet kontinuerlig blitt overskriftene til enkelte forskningsinstitusjoner. Fordi det er mange kjente antigenuttrykk på blodcellemembraner, og det er relativt enkelt å skaffe leukocytter og T-celler som er naturlig hjem til blodorganer (som blod, benmarg og lymfeknuter), brukes CAR-T-celler først til å behandle ondartet leukemi. Forbløffet.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, akutt lymfoblastisk leukemi appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Det er viktig å forstå de viktigste egenskapene til CAR-T-celleaktivitet. Uttrykket av CAR på celleoverflaten er utvilsomt viktig. For det andre må tilstrekkelig CAR-T-celler kunne påvises i blodet etter transplantasjon. CAR-T-celler kan påvises ved polymerasekjedereaksjon og flowcytometri. Det er uklart hvilken minimumsdose av CAR-T-celler som kreves for å være effektiv. Hvis CAR-T-celler effektivt kan utvides in vivo, kan en liten mengde CAR-T-celler fortsatt gi gode effekter. Med tanke på kompleksiteten ved å produsere CAR-T-celler, er det svært attraktivt å kunne oppnå terapeutiske effekter ved en lav dose av celler. Det er ingen tvil om at de importerte cellene må overleve nok tid. Basert på kinetikken til tumorcelleclearance som er observert, må transplanterte celler overleve in vivo i minst flere måneder. På den annen side, hvis CAR-T-celler bare brukes som en overgangsterapi for benmargstransplantasjon, trenger de kanskje bare å vare i noen få uker. Det er ingen tilfeldig klinisk studie som beviser at CAR-T-celler kan erstatte benmargstransplantasjon. Men i det minste kan pasienter som ikke egner seg for benmargstransplantasjon få CAR-T-celletransplantasjon.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic lymfom and B cell hypoplasia. Cytokinfrigivelsessyndrom is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 målrettet terapi and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia kan injiseres med glycinin som en tilleggsbehandling. Vedvarende B-cellehypoplasi, selv med erstatningsterapier, kan føre til økt risiko for infeksjon. B-celler kan komme seg etter at CAR-T-celler forsvinner i kroppen, slik at pasienter kan få CAR-T-celler igjen. Ettersom flere pasienter mottar CAR-T-celleterapi, bør klinisk forskning fokusere på studiet av toksiske reaksjoner og deres behandlingsmetoder, inkludert cytokinblokkering, steroider og optimal timing og dose av immunproteintilskudd.
På grunn av den betydelige toksisiteten til CAR-T-celler, har forskere også prøvd strategier for å integrere selvmordsgener i celler eller slå av genekspresjon. Imidlertid er det fortsatt vanskelig å integrere selvmordsgensystemet i alle CAR-T-celler, fordi mange selvmordsgenesystemer er immunogene (for eksempel herpes simplex-virus som uttrykker thymuskinase) eller prodrugs som induserer selvmord, bør administreres intravenøst. I tillegg kan T-cellehemmingen endres ved forbigående ekspresjon av kjemokinreseptorer, eller den farmakologiske blokaden av kjemokinreseptorer kan brukes som en strategi for å øke effektiviteten og redusere toksisitet.
Spennende muligheter for CAR T-Cell terapi
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mycosis fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
KreftFaks is the first domestic website to carry out global cancer diagnosis and treatment consultation. It cooperates with more than 30 global cancer diagnosis and treatment institutions and more than 300 experts at home and abroad to provide oncology expert consultation and consultation for domestic patients to assist patients to receive the most advanced Genetic testing, drugs, technology and clinical trial treatments have been standardized and individualized.
