Immunterapi og kreftbehandling
De siste årene har populariteten til immunterapi innen onkologi fortsatt å øke. Lancet Oncol publiserte de foreløpige resultatene av Keynote-012-studien som evaluerte effekten av PD-L1-hemmeren pembrolizumab hos pasienter med avansert magekreft 3. mai, noe som vakte mye oppmerksomhet. Professor Elizabeth C Smyth ved Royal Marsden Hospital i England tolket studien, som kan gi oss noen tanker og inspirasjoner.
Prognosen for avansert magekreft er dårlig, og mindre enn 10-15% av metastatiske pasienter kan overleve i mer enn 2 år. Trastuzumab og ramoluzumab for andre linjebehandling av HER2-positive magekreftpasienter kan forbedre totaloverlevelsen litt. Fordi det er mange eksempler på svikt i terapeutiske legemidler innen magekreft, ser det ut til at disse stoffene har oppnådd liten suksess. I denne utfordrende nåværende statusen for avansert behandling av gastrisk kreft, viste Keynote-012-studien utført av professor Kei Muro og kolleger opprinnelig positive resultater, noe som indikerer at PD-L1-hemmere har potensiell terapeutisk verdi ved avansert magekreft.
Resultatene av Keynote-012-studien er overraskende
I Keynote-012-studien mottok PD-L1-positive pasienter med avansert magekreft anti-PD-1-antistoffet pembrolizumab til sykdomsprogresjon eller utålelige bivirkninger. Studien screenet totalt 162 pasienter med avansert magekreft, hvorav 65 (40%) var positive for PD-L1-ekspresjon, og til slutt ble 39 (24%) pasienter registrert i denne internasjonale multisenter fase 1B-studien. Spennende opplevde 17 av de 32 pasientene (53%) tumorregresjon; 8 av 36 (22%) pasienter med evaluerbar effekt hadde bekreftet delvis remisjon. Denne remisjonsgraden er i samsvar med resultatene av immunterapi-studier ved andre kreftformer, med en median responstid på 40 uker, og 4 av 36 pasienter (11%) med sykdomsremisjon viste ikke sykdomsprogresjon fra rapporteringstiden. Som forventet opplevde 9 pasienter (23%) immunrelaterte bivirkninger. Ingen pasienter avsluttet behandlingen på grunn av immunrelaterte bivirkninger. Sammenlignet med 11% til 30% av pasientene i andre linjens cellegiftprøve, var resultatene veldig overraskende. I lys av det faktum at overlevelsesresultatene av nylige internasjonale kliniske studier med magekreft er påvirket av regionale forskjeller, viste Kei Muro og kolleger videre at overlevelsen til asiatiske og ikke-asiatiske pasienter i Keynote-012-studien er lik.
Kan uttrykk for PD-L1 forutsi effekten av immunterapi?
Keynote-012 test screening bruker immunhistokjemi for å oppdage ekspresjon av PD-L1. Pasienter med tumorceller, immunceller eller disse to cellemassene må uttrykke minst 1% av PD-L1 for å være kvalifisert for studien. Forfatteren revurderte deretter statusen til PD-L1 ved hjelp av forskjellige analyser. Resultatene av den andre analysen indikerer at ekspresjon av PD-L1 i immunceller, ikke tumorceller, er assosiert med effekten av pembrolizumab i magekreft. For det andre hadde 8 av 35 biopsiprøver som kunne evalueres et negativt PD-L1-resultat. Disse resultatene viser kompleksiteten av PD-L1-analyse generelt, spesielt evaluering av biomarkører for magekreft. Dette avviket kan skyldes dynamiske endringer i PD-L1-uttrykk etter behandling, forskjeller i evalueringsmetoder og heterogenitet av magekreft. Derfor er det uklart om noen pasienter med tilsynelatende PD-L1-negative pasienter som fikk anti-PD1 medisinbehandling for sykdomsrefusjon, var relatert til heterogeniteten til biomarkøruttrykk, eller om det er en reell sammenheng mellom biomarkører og effekt. Videre forskning er nødvendig
Den beste metoden for å evaluere PD-L1-ekspresjon og om det er en sann og effektiv prediktiv biomarkør i gastrisk kreftimmunterapi. Forfatterne rapporterer også de foreløpige resultatene av interferon gamma-genuttrykk som en biomarkør for uavhengig prediksjon av vevslesjon. Hvis dette resultatet blir bekreftet, kan det hjelpe å unngå noen immunhistokjemiske problemer i fremtiden.
Problemer som trenger videre tenking
Selvfølgelig har en liten prøvetest som Keynote-012 uunngåelig noen problemer. For det første er det uklart om det er en interaksjon mellom cellegift tidligere og effekten av pembrolizumab. Selv om noen responderende pasienter bare hadde fått førstelinje eller mindre cellegift før pembrolizumab, hadde de fleste (63%) pasientene som hadde svart, fått andre linje eller mer antitumorbehandling. Videre er Keynote-012 et lite utvalg av innledende kliniske studier og kan ikke inkluderes i de fleste pasienter med avansert gastrisk kreft med kort overlevelse, noe som kan gjøre immunterapirelatert relativt lav responsrate og sporadiske løgner.
Resultatene av fremgang er knapt overbevisende. Flere pågående kliniske studier prøver å bestemme det optimale immunterapitidsvinduet for magekreftpasienter. For det andre, selv om det i teorien bør pasienter med magekreft med ustabile mikrosomer være mer egnet for immunterapi, og
I Keynote-012-studien reagerte bare halvparten av pasientene med mikrosatellitt ustabilitet behandlet med pembrolizumab. Denne undertypen av magekreft utgjør 22% av de totale pasientene i magekreft og er verdig å studere videre. Til slutt må parameterne som evaluerer de positive resultatene av denne kliniske studien av gastrisk kreftimmunoterapi, også vurderes nøye. Andelen pasienter som opplevde sykdomsremisjon i Keynote-012-studien var mindre enn den i RAINBOW-studien med paklitaxel og kombinert ramolizumab. Keynote-012-testen er faktisk negativ fra en rent statistisk definisjon. Pasienter som reagerte på behandlingen viste ikke signifikant forbedring i progresjonsfri overlevelse og total overlevelse. I fremtiden må pågående kliniske studier også ta hensyn til disse problemene.
Kliniske studier relatert til anti-CTLA-4- og anti-PD-1-behandlinger har vært svært vellykkede ved melanom. Til sammenligning ser resultatene av Keynote-012-prøven ut til å være litt optimistiske. Imidlertid er den årlige dødeligheten av magekreft over hele verden tre ganger høyere enn for malignt melanom, så resultatene av denne studien er fortsatt svært viktige. For de fleste magekreftpasienter som mangler effektive behandlinger, er de nåværende funnene et spennende første skritt mot å oppnå langsiktig remisjon av sykdommen. De siste årene har populariteten til immunterapi innen onkologi fortsatt å øke. Lancet Oncol publiserte foreløpige resultater av Keynote-012-studien som evaluerte effekten av PD-L1-hemmeren pembrolizumab hos pasienter med avansert magekreft 3. mai, noe som vakte mye oppmerksomhet. Professor Elizabeth C Smyth ved Royal Marsden Hospital i England tolket studien, som kan gi oss noen tanker og inspirasjoner.
Prognosen for avansert magekreft er dårlig, og mindre enn 10-15% av metastatiske pasienter kan overleve i mer enn 2 år. Trastuzumab og ramoluzumab for andre linjebehandling av HER2-positive magekreftpasienter kan forbedre totaloverlevelsen litt. Fordi det er mange eksempler på svikt i terapeutiske legemidler innen magekreft, ser det ut til at disse stoffene har oppnådd liten suksess. I denne utfordrende nåværende statusen for avansert behandling av gastrisk kreft, viste Keynote-012-studien utført av professor Kei Muro og kolleger opprinnelig positive resultater, noe som indikerer at PD-L1-hemmere har potensiell terapeutisk verdi ved avansert magekreft.
Resultatene av Keynote-012-studien er overraskende
I Keynote-012-studien mottok PD-L1-positive pasienter med avansert magekreft anti-PD-1-antistoffet pembrolizumab til sykdomsprogresjon eller utålelige bivirkninger. Studien screenet totalt 162 pasienter med avansert magekreft, hvorav 65 (40%) var positive for PD-L1-ekspresjon, og til slutt ble 39 (24%) pasienter registrert i denne internasjonale multisenter fase 1B-studien. Spennende opplevde 17 av de 32 pasientene (53%) tumorregresjon; 8 av 36 (22%) pasienter med evaluerbar effekt hadde bekreftet delvis remisjon. Denne remisjonsgraden er i samsvar med resultatene av immunterapi-studier ved andre kreftformer, med en median responstid på 40 uker, og 4 av 36 pasienter (11%) med sykdomsremisjon viste ikke sykdomsprogresjon fra rapporteringstiden. Som forventet opplevde 9 pasienter (23%) immunrelaterte bivirkninger. Ingen pasienter avsluttet behandlingen på grunn av immunrelaterte bivirkninger. Sammenlignet med 11% til 30% av pasientene i andre linjens cellegiftprøve, var resultatene veldig overraskende. I lys av det faktum at overlevelsesresultatene av nylige internasjonale kliniske studier med magekreft er påvirket av regionale forskjeller, viste Kei Muro og kolleger videre at overlevelsen til asiatiske og ikke-asiatiske pasienter i Keynote-012-studien er lik.
Kan uttrykk for PD-L1 forutsi effekten av immunterapi?
Keynote-012 test screening bruker immunhistokjemi for å oppdage ekspresjon av PD-L1. Pasienter med tumorceller, immunceller eller disse to cellemassene må uttrykke minst 1% av PD-L1 for å være kvalifisert for studien. Forfatteren revurderte deretter statusen til PD-L1 ved hjelp av forskjellige analyser. Resultatene av den andre analysen indikerer at ekspresjon av PD-L1 i immunceller, ikke tumorceller, er assosiert med effekten av pembrolizumab i magekreft. For det andre hadde 8 av 35 biopsiprøver som kunne evalueres et negativt PD-L1-resultat. Disse resultatene viser kompleksiteten av PD-L1-analyse generelt, spesielt evaluering av biomarkører for magekreft. Dette avviket kan skyldes dynamiske endringer i PD-L1-uttrykk etter behandling, forskjeller i evalueringsmetoder og heterogenitet av magekreft. Derfor er det uklart om noen pasienter med tilsynelatende PD-L1-negative pasienter som fikk anti-PD1 medisinbehandling for sykdomsrefusjon, var relatert til heterogeniteten til biomarkøruttrykk, eller om det er en reell sammenheng mellom biomarkører og effekt. Videre forskning er nødvendig
Den beste metoden for å evaluere PD-L1-ekspresjon og om det er en sann og effektiv prediktiv biomarkør i gastrisk kreftimmunterapi. Forfatterne rapporterer også de foreløpige resultatene av interferon gamma-genuttrykk som en biomarkør for uavhengig prediksjon av vevslesjon. Hvis dette resultatet blir bekreftet, kan det hjelpe å unngå noen immunhistokjemiske problemer i fremtiden.
Problemer som trenger videre tenking
Selvfølgelig har en liten prøvetest som Keynote-012 uunngåelig noen problemer. For det første er det uklart om det er en interaksjon mellom cellegift tidligere og effekten av pembrolizumab. Selv om noen responderende pasienter bare hadde fått førstelinje eller mindre cellegift før pembrolizumab, hadde de fleste (63%) pasientene som hadde svart, fått andre linje eller mer antitumorbehandling. Videre er Keynote-012 et lite utvalg av innledende kliniske studier og kan ikke inkluderes i de fleste pasienter med avansert gastrisk kreft med kort overlevelse, noe som kan gjøre immunterapirelatert relativt lav responsrate og sporadiske løgner.
Resultatene av fremgang er knapt overbevisende. Flere pågående kliniske studier prøver å bestemme det optimale immunterapitidsvinduet for magekreftpasienter. For det andre, selv om det i teorien bør pasienter med magekreft med ustabile mikrosomer være mer egnet for immunterapi, og
I Keynote-012-studien reagerte bare halvparten av pasientene med mikrosatellitt ustabilitet behandlet med pembrolizumab. Denne undertypen av magekreft utgjør 22% av de totale pasientene i magekreft og er verdig å studere videre. Til slutt må parameterne som evaluerer de positive resultatene av denne kliniske studien av gastrisk kreftimmunoterapi, også vurderes nøye. Andelen pasienter som opplevde sykdomsremisjon i Keynote-012-studien var mindre enn den i RAINBOW-studien med paklitaxel og kombinert ramolizumab. Keynote-012-testen er faktisk negativ fra en rent statistisk definisjon. Pasienter som reagerte på behandlingen viste ikke signifikant forbedring i progresjonsfri overlevelse og total overlevelse. I fremtiden må pågående kliniske studier også ta hensyn til disse problemene.
Kliniske studier relatert til anti-CTLA-4 og anti-PD-1 behandlinger har vært svært vellykkede i melanom. Til sammenligning ser resultatene av Keynote-012-studien ut til å være litt optimistiske. Imidlertid er den årlige dødeligheten av magekreft over hele verden tre ganger den for ondartet melanom, så resultatene av denne studien er fortsatt veldig viktige. For de fleste magekreftpasienter som mangler effektive behandlinger, er dagens funn et spennende første skritt mot å oppnå langvarig remisjon av sykdommen.
