Leverkreft
Leverkreft er for tiden den femte vanligste årsaken til kreftrelatert død i verden. Det nåværende førstelinjebehandlingsmiddelet er hovedsakelig sorafenib, men forlenger vanligvis bare den totale overlevelsen på 3 måneder, og har alvorlige bivirkninger.
I 2010 var immunterapi først vellykket ved melanom. Siden den gang har det vært målrettet mot det immunsuppressive molekylet PD-1, programmert celledødsligand 1 (PD-L1) og cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA -4). Monoklonale antistoffer har blitt godkjent for å liste etter hverandre og bryte gjennom festningen av ulike solide svulster og gir enorme overlevelsesfordeler til pasienter med avansert kreft, inkludert hepatocellulært karsinom.
For eksempel viser data fra stadium I/II immunsjekkpunkthemmere av avansert hepatocellulært karsinom at den varige objektive responsraten for førstelinje- og andrelinjebruk er omtrent 20 %. Kliniske studier av anti-PD-1 / anti-PD-L1 i kombinasjon med andre sjekkpunktmolekyler pågår også. I tillegg til immunkontrollpunkthemmere, har også andre strategier for bruk av immunsystemet, inkludert CAR-T-celle NK-celleterapi og peptidvaksiner mot hepatocellulære karsinomantigener, gått inn i fase I/II-studier. Nedenfor vil vi systematisk gjøre status for alle.
Immunsjekkpunktsinhibitor
PD-1 og PD-L1 / PD-L2
Immunsjekkpunkter er T-celleoverflatemolekyler som kan undertrykke eller stimulere immunsystemet. Viktigere er at de er ansvarlige for å opprettholde sin egen toleranse og forhindre unødvendige eller overdrevne immunresponser.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced leverkreft som er resistente mot NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunterapi drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Flere kliniske studier av annen anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunterapi pågår for tiden. (Keynote-240, NCT02702401 og Keynote-394, NCT03062358) er to fase III kliniske studier som sammenligner keytruda som en andrelinjebehandling for avanserte HCC-pasienter med placebo.
I tillegg evalueres flere nye immunsjekkpunkthemmere Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) og durvalumab (anti-PD-L1) som andrelinjebehandlingsresponsrater.
CTLA-4
CTLA-4 er en CD28-homolog uttrykt på aktiverte T-celler. Den undertrykker T-celleaktivering ved å konkurrere om sin ligand B7-1s CD28, som overfører et immunstimulerende signal, og i sin tur leverer et hemmende signal til T-celler.
tremelimumab (tisimumab) er det eneste anti-CTLA-4-antistoffet som er testet som monoterapi eller kombinasjonsterapi i behandling av avansert HCC. En liten klinisk pilotstudie med 20 viremipasienter med hepatitt C-virus (HCV)-relatert HCC viste at ikke bare den delvise responsraten for antitumoraktivitet var 17.6 %, men viste også antiviral aktivitet og signifikant viral belastning Ned.
Andre hemmende sjekkpunkter og immunsjekkpunkter
I tillegg til PD-1 / PD-L1 og CTLA-4 er det andre hemmende reseptorer, inkludert T-celle immunoglobulin mucin 3 (TIM-3) og lymfocyttaktiveringsgen 3 (LAG-3). Forsøk som kombinerer anti-PD-1 / anti-PD-L1-terapi med medisiner rettet mot TIM-3 (NCT03099109) og LAG-3 (NCT03005782 og NCT01968109) er allerede i gang.
Kombinert immunterapistrategi for avansert leverkreft
Selv om responsraten for enkeltmiddelbehandling med immunkontrollpunkthemmere langt har oversteget responsraten for sorafenib, men totalt sett er den fortsatt svært lav (<20 %). Derfor fortsetter vi i klinikken å utforske strategier for å maksimere pasientresponsen. For eksempel kombinasjonen av immunsjekkpunkthemmere med andre sjekkpunkthemmere, småmolekylære kinasehemmere, andre systemiske og lokale behandlinger.
En fase I/II-studie med kombinasjon av devarumab (durvalumab) og temlimumab (tremelimumab) for avansert leverkreft viste en responsrate på 20 % uten noen alvorlige bivirkninger. En fase III-studie (NCT03298451) av denne kombinasjonen for førstelinjebehandling er for tiden under rekruttering.
Synergien mellom immunkontrollpunkthemmere og lokale terapier (inkludert ablasjon, strålebehandling og transarteriell kjemoembolisering (TACE)) blir også undersøkt. Tumorer med lav mutasjonsbelastning og færre nye antigener er generelt mindre immunogene og har ingen/lav respons (eller primær resistens) mot sjekkpunkthemmere. Lokal behandling og strålebehandling induserer betennelse og produserer nye antigener som frigjøres i blodet. Derfor forventes kombinasjonen av sjekkpunkthemmere og lokalbehandling å øke følsomheten for sjekkpunkthemmere.
I en foreløpig studie med 32 pasienter ble temlimumab (tremelimumab) brukt i kombinasjon med radiofrekvensablasjon eller TACE. Partielle reaksjoner er observert hos opptil 25 % av pasientene.
Global Oncologist Networks medisinske avdeling viser gjeldende kliniske studier av immunterapi sjekkpunkthemmer monoterapi og kombinasjonsterapi i følgende tabell for referanse. De som ønsker å delta kan ringe medisinsk avdeling for en foreløpig vurdering.
Immuncelleterapi
CAR-T CELLETERAPI
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including svulst cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK celleterapi
NK (natural killer cell, NK) er den immuncellen med sterkest anti-kreft effekt. Det kraftigste stedet er at det direkte og raskt kan fremme fremmedlegemer (virale og bakterielle infeksjoner) uten prosessen med antigenpresentasjon og uten at andre mennesker rapporterer. Celler, kreftceller, senescent celler, etc.)
NK-celler, som "Molecular Patrol", patruljerer blodet. Når de finner fremmede celler eller mutante celler som har mistet sin selvidentifikasjon (kalt MHC), sender NK-cellens reseptor umiddelbart et signal og skynder seg til målcellemembranen. Det vil si at NK-cellene må stå i frontlinjen av kampen. Den frigjør giftige partikler til den, løser raskt opp målcellene og får kreftcellene til å dø innen 5 minutter.
Det skal bemerkes at NK-celler, som kjernedelen av immunsystemet, er de mest verdifulle medfødte immuncellene i menneskekroppen, men de er svært sjeldne i menneskelig perifert blod, og utgjør bare 5% -10% av lymfocytter. Celler står for 30-50 % av lymfocyttene i leveren til den menneskelige leveren. Sammenlignet med sirkulerende NK-celler, har NK-celler i leveren unike fenotypiske egenskaper og funksjonelle egenskaper, som viser høyere cytotoksisitet for tumorceller. Under forekomsten av leverkreft reduseres andelen av NK-celler og funksjonen av cytokin (interferon-y) produksjon og cytotoksisk aktivitet. Derfor kan terapier som reaktiverer NK-celler og bruker dem til å angripe svulster inkl
ude kjemoimmunoterapi og adoptiv transplantasjon av NK-celler. Det er for tiden 7 fase I/II kliniske studier som undersøker NK-cellebasert immunterapi hos HCC-pasienter, hvorav de fleste adopterer adoptiv overføring av autologe eller allogene NK-celler.
Peptid vaksine
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
En foreløpig fase I-studie av 33 pasienter med avansert HCC ved bruk av GPC3-peptidvaksinen viste at vaksinen ble godt tolerert, 1 pasient hadde delvis remisjon (3 %) og 19 pasienter hadde stabil sykdom etter 2 måneder (58 %). Nitti prosent av pasientene utviklet en cytotoksisk T-lymfocyttrespons etter induksjon med en spesifikk GPC3-vaksine, som var assosiert med total overlevelse. Kombinasjonsbruken av GPC3-peptidvaksine og andre terapier blir for tiden undersøkt videre.
Ord for leverkreftpasienter
Vi har gått inn i en ny æra innen behandling av hepatocellulært karsinom, der strategier basert på immunkontrollpunkthemmere snart vil bli grunnlaget, enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre kontrollpunkthemmere og kinasehemmere. I tillegg har ny forskning og utvikling av immunterapi også gitt mer håp og behandlingsalternativer til avanserte pasienter. Fordi det er for mange kliniske studier, er det umulig å introdusere dem én etter én i denne artikkelen.
