Immunterapi bruker legemidler for å hjelpe kroppens eget immunsystem bedre å gjenkjenne og ødelegge kreftceller. Immunterapi kan brukes til å behandle pasienter med avansert kolorektal kreft.
Immunsjekkpunktsinhibitor
En viktig del av immunforsvaret er dets evne til å beskytte seg mot å angripe kroppens normale celler. For dette bruker den "kontrollpunkt" -proteiner på immunceller, som fungerer som brytere som må slås på (eller av) for å starte immunresponsen.
Kreftceller bruker noen ganger disse sjekkpunktene for å hindre immunforsvaret i å angripe dem. Imidlertid har medisiner rettet mot disse kontrollpunktene store muligheter som kreftbehandlingsmetoder.
Legemidler som kalles kontrollpunkthemmere kan brukes hos personer hvis kolorektal kreftceller har testet positive for spesifikke genetiske forandringer, for eksempel høye nivåer av mikrosatellitt ustabilitet (MSI-H), eller en av typene genetisk endring av feilparring (MMR).
Disse stoffene brukes til personer hvis kreft fortsatt vokser etter kjemoterapi. De kan også brukes til å behandle personer hvis kreft ikke kan fjernes kirurgisk, tilbakefall etter behandling (tilbakefall) eller har spredt seg til andre deler av kroppen (metastase).
Godkjent immunterapi narkotika
PD-1-hemmer godkjent
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) og nivolumab (Nivolumab, Opdivo) er medisiner som retter seg mot PD-1, et protein på celler i immunsystemet kalt T-celler som vanligvis hjelper med å forhindre at disse cellene angriper andre celler i kroppen. Ved å blokkere PD-1 kan disse stoffene forsterke immunresponsen mot kreftceller.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid svulst patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
2. august 2017 godkjente den amerikanske mat- og medikamentadministrasjonen (FDA) nivolumab (Navumab, Opdivo) for behandling av fluorouracil, oxaliplatin og irinotecan. Mikrosatellitt med svært ustabil (MSI -H) behandling av metastatisk kolorektal kreft hos voksne eller barn (≥12 år) eller mangelfulle reparasjonsdefekter (dMMR).
CTLA-4-hemmer godkjent
Ipilimumab (Yervoy) er et annet medikament som kan forbedre immunresponsen. Den kan ikke brukes alene. Det må kombineres med nivolumab, som blokkerer CTLA-4, som er et annet protein på T-celler.
Det vellykkede tilfellet av MSI-High (MSI-High) mCRC er felles bruk av nivolumab og ipilimumab, som ble evaluert i fase II CheckMate142-studien. Kombinasjonsbehandlingen viste en ORR (objektiv responsrate) på 49%, og 5 av 119 pasienter hadde CR (fullstendig respons) og 53 PR (delvis respons). De fleste pasienter (n = 82) hadde tidligere fått fluorouracil, oxaliplatin og irinotecan. Hos disse pasientene var ORR 46%, 3 CR og 35 PR.
I henhold til data fra CheckMate-142 godkjente FDA kombinasjonen (Nivolumab + Ipilimumab) for behandling av voksne og pediatriske pasienter 12 år og eldre, inkludert mCRC-pasienter med MSI-H eller mangelfull reparasjonsdefekter (dMMR). Disse pasientene utviklet seg etter behandling med fluorouracil, oxaliplatin og irinotecan.
Tolkning av anvendelsen av MSI / dMMR i kolorektal terapi
MSI refererer til tapet av feilparringsreparasjonsgener forårsaket av DNA-metylering eller genmutasjoner, noe som resulterer i endringer i lengden på mikrosatellitt-repeteringssekvenser. Studien fant at MSI-H er en viktig biomarkør for svulster som er egnet for immunterapi.
MSI er mikrosatellitt ustabilitet, MMR (reparasjon av uoverensstemmelse) refererer til reparasjon av genavvik. Det humane mismatch-reparasjonsgenet (MMR-genet) kan uttrykke det tilsvarende mismatchreparasjonsproteinet etter transkripsjon og translasjon. Hvis tapet av uttrykk for noe MMR-protein kan forårsake defekter i cellens feilparringsreparasjonsfunksjon, fører basismisparingen i prosessen med DNA-replikasjon Tap av reparasjonsfunksjon fører til akkumulering, noe som fører til forekomst av mikrosatellittinstabilitet (MSI). Omtrent 15% av kreft i tykktarm og endetarm er forårsaket av MSI-banen.
PCR kan brukes til å detektere lengden på mikrosatellittsteder (mikrosatellitter er tandem-repetisjoner av korte DNA-sekvenser i genomet til eukaryoter) i tumorcelle-DNA, og deretter sammenlignes med det tilsvarende normale celle-DNA. Med popularisering og anvendelse av NGS (Second Generation Sequencing), i tillegg til tradisjonell immunhistokjemi og PCR-deteksjon, kan mikrosatellittstatus også oppdages på NGS-plattformen. For å forstå de autoritative NGS-genetiske testinstitusjonene i inn- og utland, vennligst kontakt 400-626-9916.
I tillegg kan tumorprøver (inkludert kirurgiske prøver og punkteringsprøver) også brukes til immunhistokjemisk påvisning av fire uoverensstemmende gener, inkludert: MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2. Så lenge noen av disse fire proteinene mangler, tilhører svulsten dMMR, som er en mangel på mangelfull reparasjonsfunksjon. Hvis alle fire proteinene uttrykkes positivt og svulsten er pMMR, er feilparringsreparasjonsfunksjonen fullført.
Genetisk testing MSI-rapportanalyse
Det følgende bildet viser en pasient fra Global Oncologist Network som ble funnet å ha MSI-H etter MSI-testing av et innenlandske genetisk testfirma (400-626-9916). Denne pasienten er veldig heldig og egnet for immunterapi.
En annen pasient på Global Oncologist Network ble testet positivt av US Keruis Gene (400-626-9916), og alle fire proteinene var positive (positive), noe som betyr at pasienten var pMMR, og ikke var egnet for ovennevnte godkjent immunterapi .
Tolkningen av de endelige testresultatene kan deles inn i MSS (mikrosatellittstabilitet), MSI-L (mikrosatellitt lav ustabilitet) og MSI-H (mikrosatellitt høy ustabilitet). Generelt tilsvarer dMMR MSI-H, og pMMR tilsvarer MSS og MSI-L.
Forholdsregler for bruk av PD-1-hemmere
- Disse stoffene gis som intravenøs (IV) infusjon hver 2. eller 3. uke.
- Bivirkninger av disse stoffene inkluderer tretthet, hoste, kvalme, kløe, utslett, tap av matlyst, forstoppelse, leddsmerter og diaré.
- Andre mer alvorlige bivirkninger forekommer sjeldnere. Noen ganger kan immunforsvaret angripe andre deler, og muligens forårsake alvorlige eller livstruende problemer i lungene, tarmene, leveren, hormonproduserende kjertler, nyrer eller andre organer.
- Under infusjonen må pasientens fysiske tilstand overvåkes i sanntid.
Forsiktighetsregler med medisinering av Ipilimumab
- Dette legemidlet brukes sammen med nivolumab (Opdivo) for å behandle kolorektal kreft, men det kan ikke brukes alene. Det administreres ved intravenøs (IV) infusjon, vanligvis hver 3. uke i 4 sykluser av behandlingen.
- De vanligste bivirkningene av dette legemidlet inkluderer tretthet, diaré, utslett og kløe.
- Når du bruker dette legemidlet, ser det ut til at alvorlige bivirkninger er vanligere enn å bruke PD-1-hemmere. I likhet med PD-1-hemmere kan dette medikamentet føre til at immunforsvaret angriper andre deler av kroppen, noe som kan forårsake alvorlige problemer med tarmen, leveren, hormonproduserende kjertler, nerver, hud, øyne eller andre organer. Hos noen mennesker kan disse bivirkningene være livstruende.
- Under infusjonen må pasientens fysiske tilstand overvåkes i sanntid.
Hvordan velge immunterapi medisiner i kolorektal kreft?
Amerikansk kolorektal kreftekspert Dr. Chiorean sa: “Pembrolizumab eller nivolumab er mer foretrukket for pasienter med MSI-H. Nivolumab kombinert med ipilimumab (CTLA-4-hemmer) brukes sjelden. Jeg tror forskjellen jeg
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
