Mars 2022: Blodårene skal oppføre seg som trær, og helle oksygen i vev for at de skal blomstre og immunceller for å rense infeksjoner ut. Skogen kan derimot gå galt i svulster. Kar utvider seg raskt og buler og vrir seg i skarpe vinkler, noe som gjør det vanskelig å skille mellom årer og arterier. Det begynner å ligne et knudret rotgulv i stedet for en skog. En lege beskrev det som «en kaotisk labyrint».
Kaos er en dyd for kreft. Det knudrete rotgulvet beskytter solide svulster fra immunceller og har hindret legemiddelforskeres største innsats de siste årene for å designe medisiner som kan stimulere immunsystemet og lede det mot svulstene.
Forskere ved University of Pennsylvania, derimot, tror de kan ha oppdaget et middel, et middel for å omforme blodårene. Eksperter mener at hvis det fungerer, kan det bane vei for CAR-T-behandlinger som retter seg mot solide svulster, samt forbedre effektiviteten til mer tradisjonelle teknikker som stråling og kjemoterapi.
"Det er en ganske nyskapende og muligens viktig strategi," sa Patrick Wen, en Dana-Farber nevro-onkolog som ikke var involvert i studien. «De gjorde en utmerket jobb. Dette er en ny tilnærming til forbedring immunterapi."
Avastin, et anti-VEGF-antistoff som ble en storfilm, har konsekvent ikke klart å øke overlevelsen i en rekke kreftformer.
Forskere må gå dypere inn i emnet. Fan demonstrerte at en prosess kjent som "endotelcelletransformasjon" er en del av problemet i to publikasjoner publisert i 2018. Cellene som kler blodårene rundt svulsten utvikler stamcelle-lignende egenskaper, som lar dem proliferere og utvide seg samtidig rate som stamceller.
Fan fortalte Endpoints, "Det er en genetisk omprogrammering." "De vil bli mye mer aggressive."
Hvordan foregikk den omprogrammeringen? Fan resonnerte at hvis han kunne feste stien, kunne han lage en teknikk for å blokkere den. Han begynte med å slå ut kinaser, som er cellulære motorer som kan fremme epigenetisk endring, eller "omprogrammering", i endotelceller isolert fra pasienter med glioblastom, en slags aggressiv hjernekreft. Av 518 unngikk 35 metamorfose, og PAK4 presterte eksepsjonelt bra.
Forskerne satte deretter svulster i mus, hvorav noen hadde PAK4 og andre hadde kinasen genetisk fjernet: 80 % av de PAK4-mangelfulle musene levde i 60 dager, mens alle villtypemusene døde etter 40 dager. T-celler invaderte svulster lettere i PAK4-mangelfulle mus, ifølge Fans studie.
Det var en heldig oppdagelse: For et tiår siden, da kinasehemmere var i raseri, hadde legemiddelfirmaer laget mange PAK-hemmere. Mange hadde blitt forlatt, men Karyopharm hadde nylig gått inn i fase I med en PAK4-hemmer.
For å finne ut om medikamentutviklere kunne dra nytte av denne oppdagelsen, brukte Fan og kollegene hans T-celler fra mus og laget en CAR-T behandling for å angripe kreft.
Tre forskjellige kurer ble gitt til musene. Fordi CAR-T-terapien ikke var i stand til å nå svulsten gjennom arteriene, var den ikke i stand til å krympe tumorstørrelsen på egen hånd. I seg selv hadde Karyopharm-medisinen ingen effekt. Etter fem dager var de imidlertid i stand til å krympe tumorstørrelsen med 80 %. Funnene ble publisert i Nature Cancer denne uken.
Fan bemerket: "Det er et virkelig øyeåpnende resultat." "Jeg tror vi er vitne til noe ganske ekstraordinært."
Selvfølgelig er dette bare hos mus, men Fan har allerede funnet betydelig bevis for PAK4s deltakelse i kreft. Mens Fan fortsatt jobbet med eksperimentet sitt, ble en publikasjon fra Antoni Ribas sitt UCLA-team publisert i Nature Cancer i desember, som viser at PAK4-hemmere kan hjelpe T-celler med å infiltrere rundt ulike solide svulster. De demonstrerte hos mus at den samme Karyopharm-hemmeren kan forsterke effekten av PD-1-hemmere, slik at aktiverte T-celler kan nå svulster mer effektivt.
