Immunotherapy uses drugs to help the body’s own immune system better recognize and destroy cancer cells. Immunotherapy can be used to treat patients with advanced colorectal cancer.
Immuun checkpoint-remmer
Een belangrijk onderdeel van het immuunsysteem is het vermogen om zichzelf te beschermen tegen aanvallen van de normale cellen van het lichaam. Hiervoor gebruikt het "checkpoint" -eiwitten op immuuncellen, die werken als schakelaars die moeten worden in- (of uitgeschakeld) om de immuunrespons op gang te brengen.
Kankercellen gebruiken deze checkpoints soms om te voorkomen dat het immuunsysteem hen aanvalt. Geneesmiddelen die op deze controlepunten zijn gericht, hebben echter grote vooruitzichten als methoden voor de behandeling van kanker.
Drugs called checkpoint inhibitors can be used in people whose colorectale kanker cells have tested positive for specific genetic changes, such as high levels of microsatellite instability (MSI-H), or one of the types of mismatch repair (MMR) Genetic changes.
These drugs are used in people whose cancer is still growing after chemotherapy. They may also be used to treat people whose cancer cannot be removed surgically, relapses after treatment (relapse) or has spread to other parts of the body (metastasis).
aangenomen immunotherapie drugs
PD-1 inhibitor approved
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) and nivolumab (Nivolumab, Opdivo) are drugs that target PD-1, a protein on cells of the immune system called T cells that usually helps Prevent these cells from attacking other cells in the body. By blocking PD-1, these drugs can enhance the immune response to cancer cells.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid tumor patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
Op 2 augustus 2017 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) nivolumab (Navumab, Opdivo) goed voor de behandeling van fluorouracil, oxaliplatin en irinotecan. Microsatelliet met zeer instabiele (MSI-H) Behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker bij volwassenen of kinderen (≥12 jaar oud) of mismatch repair defects (dMMR).
CTLA-4-remmer goedgekeurd
Ipilimumab (Yervoy) is een ander medicijn dat de immuunrespons kan versterken. Het kan niet alleen worden gebruikt. Het moet worden gecombineerd met nivolumab, dat CTLA-4 blokkeert, een ander eiwit op T-cellen.
Het succesvolle geval van MSI-High (MSI-High) mCRC is het gezamenlijke gebruik van nivolumab en ipilimumab, dat werd geëvalueerd in de fase II CheckMate142-studie. De combinatietherapie vertoonde een ORR (objectief responspercentage) van 49%, en 5 van de 119 patiënten hadden CR (complete respons) en 53 PR (partiële respons). De meeste patiënten (n = 82) hadden eerder fluorouracil, oxaliplatine en irinotecan gekregen. Bij deze patiënten was de ORR 46%, 3 CR's en 35 PR's.
Volgens CheckMate-142-gegevens keurde de FDA de combinatie (Nivolumab + Ipilimumab) goed voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder, waaronder mCRC-patiënten met MSI-H of mismatch repair defects (dMMR). Deze patiënten ontwikkelden progressie na behandeling met fluorouracil, oxaliplatine en irinotecan.
Interpretatie van de toepassing van MSI/dMMR bij colorectale therapie
MSI verwijst naar het verlies van mismatch-reparatiegenen veroorzaakt door DNA-methylatie of genmutaties, resulterend in veranderingen in de lengte van herhaalde microsatellietsequenties. Uit de studie bleek dat MSI-H een belangrijke biomarker is voor tumoren die geschikt zijn voor immunotherapie.
MSI is microsatellietinstabiliteit, MMR (mismatch-reparatie) verwijst naar de herstelfunctie van gen-mismatch. Het menselijke mismatch-reparatiegen (MMR-gen) kan na transcriptie en translatie het overeenkomstige mismatch-reparatie-eiwit tot expressie brengen. Als het verlies van expressie van een MMR-eiwit defecten kan veroorzaken in de cel's mismatch-reparatiefunctie, leidt de base-mismatch in het proces van DNA-replicatie tot accumulatie, wat leidt tot het optreden van microsatellietinstabiliteit (MSI). Ongeveer 15% van de colorectale kankers wordt veroorzaakt door de MSI-route.
PCR can be used to detect the length of microsatellite sites (microsatellites are tandem repeats of short DNA sequences in the genome of eukaryotes) in tumor cell DNA, and then compared with the corresponding normal cell DNA. With the popularization and application of NGS (Second Generation Sequencing), in addition to traditional immunohistochemistry and PCR detection, microsatellite status can also be detected on the NGS platform. To understand the authoritative NGS genetic testing institutions at home and abroad, please consult 400-626-9916.
Daarnaast kunnen tumorspecimens (waaronder chirurgische specimens en punctiespecimens) ook worden gebruikt voor immunohistochemische detectie van vier niet-overeenkomende genen, waaronder: MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2. Zolang een van deze vier eiwitten ontbreekt, behoort de tumor tot dMMR, wat een defect is van de herstelfunctie voor mismatches. Als alle vier de eiwitten positief tot expressie komen en de tumor pMMR is, is de mismatch-reparatiefunctie voltooid.
Genetische testen MSI-rapportanalyse
De volgende afbeelding toont een patiënt van het Global Oncologist Network die MSI-H bleek te hebben na MSI-testen door een binnenlands genetisch testbedrijf (400-626-9916). Deze patiënt heeft veel geluk en is geschikt voor immunotherapie.
Een andere patiënt op het Global Oncologist Network werd positief getest door het Amerikaanse Keruis Gene (400-626-9916), en alle vier de eiwitten waren positief (positief), wat betekent dat de patiënt pMMR was en niet geschikt was voor de hierboven goedgekeurde immunotherapie.
De interpretatie van de uiteindelijke testresultaten kan worden onderverdeeld in MSS (microsatellietstabiliteit), MSI-L (microsatelliet lage instabiliteit) en MSI-H (microsatelliet hoge instabiliteit). Over het algemeen is dMMR gelijk aan MSI-H en pMMR is gelijk aan MSS en MSI-L.
Voorzorgsmaatregelen voor het gebruik van PD-1-remmers
- Deze medicijnen worden elke 2 of 3 weken als intraveneuze (IV) infusies gegeven.
- Bijwerkingen van deze medicijnen zijn vermoeidheid, hoesten, misselijkheid, jeuk, huiduitslag, verlies van eetlust, obstipatie, gewrichtspijn en diarree.
- Andere, meer ernstige bijwerkingen komen minder vaak voor. Af en toe kan het immuunsysteem andere delen aanvallen, wat mogelijk ernstige of levensbedreigende problemen kan veroorzaken in de longen, darmen, lever, hormoonproducerende klieren, nieren of andere organen.
- Tijdens de infusie moet de fysieke toestand van de patiënt in realtime worden gecontroleerd.
Ipilimumab medicatie voorzorgsmaatregelen
- Dit geneesmiddel wordt samen met nivolumab (Opdivo) gebruikt om colorectale kanker te behandelen, maar het kan niet alleen worden gebruikt. Het wordt toegediend via intraveneuze (IV) infusie, gewoonlijk elke 3 weken gedurende 4 behandelingscycli.
- De meest voorkomende bijwerkingen van dit geneesmiddel zijn vermoeidheid, diarree, huiduitslag en jeuk.
- Bij gebruik van dit medicijn lijken ernstige bijwerkingen vaker voor te komen dan bij gebruik van PD-1-remmers. Net als PD-1-remmers kan dit medicijn ervoor zorgen dat het immuunsysteem andere delen van het lichaam aanvalt, wat ernstige problemen kan veroorzaken met de darm, lever, hormoonproducerende klieren, zenuwen, huid, ogen of andere organen. Bij sommige mensen kunnen deze bijwerkingen levensbedreigend zijn.
- Tijdens de infusie moet de fysieke toestand van de patiënt in realtime worden gecontroleerd.
Hoe immunotherapie medicijnen kiezen bij colorectale kanker?
De Amerikaanse colorectale kankerexpert Dr. Chiorean zei: “Pembrolizumab of nivolumab hebben meer de voorkeur voor patiënten met MSI-H. Nivolumab in combinatie met ipilimumab (CTLA-4-remmer) wordt zelden gebruikt. Ik denk dat het verschil i
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
