သေးငယ်တဲ့ဆဲလ်အဆုတ်ကင်ဆာနှင့် ဦး နှောက် metastasis
Previously, non-small cell lung cancer (NSCLC) brain metastases had a poor prognosis, with a median survival time of 7 months. But tumor-specific mutations have triggered a wave of targeted therapies for these brain metastases and can improve overall survival time. ALK rearrangement can be seen in about 2%–7% of NSCLC, so it has become a therapeutic target for advanced NSCLC. Professors Zhang Isabella and Lu Bo from the United States recently published a related review in The Lancetonology, which is now introduced as follows:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumor mechanism.
ဒုတိယမျိုးဆက် ALK inhibitors သည် intracranial ကိုတွေ့ရှိရပါသည်။ သို့သော်၎င်းတို့သည်ကိုက်ညီမှုမရှိပါ။ ၎င်းသည်ကျွန်ုပ်တို့အားအခြားကုသမှုနည်းလမ်းများရှာဖွေရန်လိုအပ်သည်။ ဤဆောင်းပါးသည် CNS metastasis တွင် ALK ၏အခန်းကဏ္,၊ intracranial ကိုတွေ့ရှိရပါသည်။
သွေး - ဦး နှောက်အတားအဆီး၏အခန်းကဏ္.ကို
သွေး - ဦး နှောက်အဟန့်အတားသည် ဦး နှောက်ကိုအဆိပ်အတောက်ဖြစ်စေနိုင်သောအရာများထိုးဖောက်ခြင်းမှအကာအကွယ်ပေးသော်လည်းစနစ်တကျဆေးဝါးများသည် ဦး နှောက် parenchyma ကိုရောက်ရှိရန်ခက်ခဲစေသည်။ ပိတ်ဆို့ခြင်း၏ရှုထောင့်မှကြည့်လျှင်၊ သွေးကြောဆိုင်ရာ ဦး နှောက်အတားအဆီးသည်သွင်ပြင်လက္ခဏာများစွာရှိသည်။ မြင့်မားသောခုခံမှု, အရံဆံချည်မျှင်သွေးကြောများ၏အဆ 100 ကျော်, ရွေးချယ်အချို့သောဝင်ရိုးစွန်းမော်လီကျူးပိတ်ဆို့ခြင်း။
သွေး - ဦး နှောက်အတားအဆီးကိုဖြတ်ကျော်သောစနစ်တကျကုသမှု၏အစိတ်အပိုင်းကို efflux သယ်ယူပို့ဆောင်ရေးများကထုတ်ပယ်သည်။ အသုံးအများဆုံး efflux သယ်ယူပို့ဆောင်ရေးများမှာ P-glycoprotein, multidrug resistance protein 1-6, ABCG2 ။
metastasis ၏အခြေအနေတွင်၊ သွေး-ဦးနှောက်အတားအဆီး၏ကြံ့ခိုင်မှုအားနည်းသည်။ ယခုအချိန်တွင် သွေးကြောဖွဲ့စည်းပုံသည် အကျိတ်မှအစပြုသော တစ်ရှူးများ၏ သွေးကြောဖွဲ့စည်းပုံနှင့် ပိုတူပြီး ပျက်စီးနေသော တင်းကျပ်သောလမ်းဆုံသည် အလွန်စိမ့်ဝင်နိုင်သော သွေးကြောအဖြစ် ပေါ်လာသည်။ သွေး-ဦးနှောက်အတားအဆီး၏ စိမ့်ဝင်နိုင်စွမ်းကို တိုးလာစေသည့် မဟာဗျူဟာများတွင် ဓာတ်ရောင်ခြည်ကုထုံး၊ hypertonic အေးဂျင့်များ၊ ပြင်းထန်မှုမြင့်မားသော အလင်းတန်း အာထရာဆောင်းနှင့် bradykinin analogs များမှတစ်ဆင့် ၎င်း၏အတားအဆီးကို ရုပ်ပိုင်းဆိုင်ရာအရ ဖျက်ဆီးခြင်း ပါဝင်သည်။
More targeted programs related to ALK inhibitors can inhibit the drug from pumping out and more efficiently transport it to brain parenchyma and tumor cells.
ALK ပြန်လည်စီစဉ်
ALK ဗီဇနှင့်သက်ဆိုင်သောဘာသာပြန်ခြင်းကို NSCLC ၏ ၂-၇% တွင်တွေ့ရှိနိုင်သည်။ အသုံးအများဆုံးမှာ EML2-ALK translocation ဖြစ်သည်။ ပြန်လည်စီစဉ်ခြင်းက autophosphorylation နှင့် ALK ကိုစဉ်ဆက်မပြတ် activate လုပ်ခြင်းဖြင့် RAS နှင့် PI7K အချက်ပြအဆငျ့ကိုဖွင့်သည် (inset ကိုကြည့်ပါ) ။ RAS သက်ရောက်မှုသည်ပိုမိုပြင်းထန်သောအကျိတ်လက္ခဏာများနှင့်ပိုမိုဆိုးရွားသည့်လက်တွေ့ဟောကိန်းများကိုဖြစ်ပေါ်စေနိုင်သည်။
ALK သည် သေးငယ်သော ဆဲလ်မဟုတ်သော အဆုတ်ကင်ဆာကို ပစ်မှတ်ထားသော ကုထုံးဆိုင်ရာ ယန္တရားကို ပြန်လည်ပြင်ဆင်ခြင်း။ ၎င်းသည် ALK ပြန်လည်ပြင်ဆင်မှုပရိုတင်းများ (ဥပမာ LDK378၊ X396၊ CH5424802) ကို တိုက်ရိုက်ပစ်မှတ်ထားနိုင်သည်။ ထို့အပြင်၊ ၎င်းသည် အထက်ပိုင်းအကျိုးသက်ရောက်စေသည့်အရာများ (EGFR ကဲ့သို့) သို့မဟုတ် ရေအောက်လမ်းကြောင်းများ (ဥပမာ PLC၊ JAK-STAT၊ KRAS-MEK-ERK၊ AKT-mTOR- Aurora A kinase) ကို ပစ်မှတ်ထားနိုင်ပြီး ဆဲလ်လည်ပတ်မှု၊ ရှင်သန်မှု၊ တိုးပွားမှုကို ဟန့်တားနိုင်သည်။ သွေးကြောချဲ့ခြင်း၊ DNA ပြုပြင်ခြင်းကို ပစ်မှတ်ထားနိုင်သည်။ ၎င်းသည် ဆဲလ်ကြီးထွားမှုကို လှုံ့ဆော်ပေးသည့် ပရိုတင်းဖွဲ့စည်းမှုကိုလည်း ပစ်မှတ်ထားနိုင်သည် (ဥပမာ၊ EGFR ligands၊ VEGF)။
EGFR ဗီဇပြောင်းလဲမှုရှိလူနာများနှင့်ဆင်တူသည်၊ ALK ပြန်လည်ဖွဲ့စည်းထားသောလူနာများသည် ငယ်ရွယ်သည်၊ တောရိုင်းအမျိုးအစားလူနာများထက် ဆေးလိပ်သောက်နည်း သို့မဟုတ် ဆေးလိပ်မသောက်ဘဲ၊ အားလုံးနီးပါးသည် adenocarcinoma-type NSCLC များဖြစ်သည်။
အများအပြားလေ့လာမှုများ NSCLC အတွက် ALK ပြန်လည်စီစဉ်၏၏အခြင်းအရေးပါမှုကိုအကဲဖြတ်ကြပါပြီ, ဒါပေမယ့်ရလဒ်တွေကိုရောထွေးနေကြသည်။ လေ့လာမှုများအရ ALK သည်ပြန်လည်ပြင်ဆင်ထားသော NSCLC သည် ၅ နှစ်အတွင်းရောဂါတိုးတက်မှုသို့မဟုတ်ပြန်လည်ဖြစ်ပွားခြင်းအန္တရာယ်ကိုနှစ်ဆတိုးစေပြီး metastases အများအပြားကိုအားပေးသည်။ ALK ကိုပြန်လည်စီစဉ်ခြင်းဖြင့်လူနာများအားရောဂါရှာဖွေသောအခါ metastases ပိုများလာပြီး pericardium, pleura နှင့်အသည်းအတွက် metastasis ဖြစ်နိုင်ခြေများသည်။ ALK ပြန်လည်စီစဉ်ခြင်းနှင့်သားရိုင်းအမျိုးအစားလူနာများသည်ပြန်လည်ရှင်သန်ခြင်း၊ ရောဂါကင်းသောရှင်သန်မှုနှင့်ခြုံငုံ။ ရှင်သန်ခြင်းတို့နှင့်ဆင်တူသည်ဟုဆိုသောလေ့လာမှုများလည်းရှိသည်။ ALK ပြန်လည်စီစဉ်ခြင်းသည် I-III NSCLC လူနာများအားခြုံငုံရှင်သန်မှုကိုတိုးတက်စေကြောင်းပြသသည့်လေ့လာမှုများလည်းရှိသည်။
ALK ပြန်လည်စီစဉ်မှု NSCLC သည် ဦးနှောက်သို့ လွှဲပြောင်းရန် အလားအလာ ပိုရှိမရှိနှင့် ပတ်သက်၍ ဒေတာသည် အလွန်ပြောင်းလဲနိုင်သည်။ လေ့လာမှုများအရ NSCLC ဦးနှောက်ဖောက်ပြန်မှုရှိသော လူနာများ၏ ၃% သည် ALK translocation ကိုမြင်နိုင်ပြီး 3% သည် amplification ကိုမြင်နိုင်သည် ။ ဤလေ့လာမှုတွင် metastasis ရှိ ALK gene ၏မိတ္တူအရေအတွက်သည် တိုးလာတတ်သည်၊ ၎င်းသည် metastasis ကာလအတွင်း ALK translocation အကျိတ်ဆဲလ်များ၏ရွေးချယ်ထားသောအားသာချက်ကြောင့် ဖြစ်နိုင်သည်။
ဦး နှောက် metastasis အတွက် crizotinib ၏အခန်းကဏ္.ကို
Pfizer's crizotinib သည် ALK၊ MET နှင့် ROS tyrosine kinases များကိုပစ်မှတ်ထားကာ ALK ပြန်လည်စီစဉ်မှုတိုးတက်မှု NSCLC အတွက် US Food and Drug Administration (FDA) မှအတည်ပြုထားသောသေးငယ်သောမော်လီကျူး inhibitor ဖြစ်သည်။ ALK နှင့် MET tyrosine kinases များကိုတားဆီးခြင်းဖြင့် crizotinib သည် ALK ၏ tyrosine phosphorylation ကိုတားဆီးနိုင်သည်။
အဆင့်မြင့် တိုးတက်သော ALK ပြန်လည်စီစဉ်ထားသော NSCLC လူနာများအတွက် crizotinib စံဓာတုကုထုံးများနှင့် နှိုင်းယှဉ်ခြင်းအပါအဝင် လေ့လာမှုအများအပြားတွင် ယခင်သည် ပိုမိုကောင်းမွန်သောတိုးတက်မှုကင်းစင်သောရှင်သန်မှု၊ အကျိတ်ထိရောက်မှုနှင့် ဘဝတစ်ခုလုံး၏အရည်အသွေးတို့ကို ပြသခဲ့သည်။ အခြားလေ့လာမှုများက 12 ရက်သတ္တပတ်တွင် crizotinib ၏ရောဂါထိန်းချုပ်မှုနှုန်းသည် 18% နှင့် 56% အသီးသီးရှိကြောင်း၊ ယခင်က မကုသရသေးသောလူနာများတွင် ဤဆေးကိုအသုံးပြုပြီးနောက် ဦးနှောက်အတွင်းပိုင်းတိုးတက်မှု၏ပျမ်းမျှအချိန်သည် 7 လဖြစ်သည်။ 12 ပတ်တွင် သွေးကြောဆိုင်ရာ ဒဏ်ရာများကို ထိန်းချုပ်ခြင်းသည် စနစ်ကျသော ဒဏ်ရာများနှင့် နီးစပ်ပါသည်။
ယခင်က intracranial ဓါတ်ရောင်ခြည်ကုထုံးကိုခံယူခဲ့ကြသောလူနာများ၏အလုံးစုံထိရောက်မှုနှင့်ထိန်းချုပ်မှုကြာချိန်သည်တိုးတက်ခဲ့သည်။ စုစုပေါင်း intracranial ထိရောက်သောနှုန်းမှာ ၃၃%၊ ၁၂ ပတ်အတွင်းရောဂါထိန်းချုပ်မှုနှုန်းသည် ၆၂%၊ တိုးတက်မှု၏ပျမ်းမျှအချိန်မှာ ၁၃.၂ လဖြစ်သည်။ crizotinib ကိုဆက်လက်အသုံးပြုနေသည့်လူနာများတိုးတက်လာရန်အရေးကြီးသည်၊ သို့သော်တိုးတက်မှုကာလအတွင်းဆေးဝါးကိုဆက်လက်မသုံးစွဲသူများထက်သူတို့၏ရှင်သန်ရပ်တည်နိုင်မှုမှာကြာရှည်သည်။
မကြာသေးမီက crizotinib ပထမအဆင့်ကုသမှုအဆင့် ၃ စမ်းသပ်မှုအနေဖြင့်ယခင်က ဦး နှောက်ပျံ့နှံ့မှုအတွက် radiotherapy ခံယူခဲ့ပြီးလူနာ ၇၉ ဦး ပါ ၀ င်ပြီး intracranial တိုးတက်မှုအတွက်ပျမ်းမျှအချိန်သည်ဓါတုဆေးသွင်းကုသမှုအုပ်စုနှင့်ညီမျှကြောင်းတွေ့ရှိခဲ့သည်။ ဤလေ့လာမှု၏အရေးကြီးသောအချက်မှာလူနာအားလုံးကို radiotherapy ကုသမှု ပေး၍ ဖြစ်သည်။ ယခင် PROFILE လေ့လာမှုအရ radiotherapy သည်ထိရောက်မှုကိုတိုးတက်စေပြီး crizotinib တစ် ဦး တည်းကြောင့်ဖြစ်သော intracranial effect ကိုအလွန်အမင်းအလေးပေးဖော်ပြခဲ့သည်။
ALK ပြန်လည်ဖွဲ့စည်းခြင်း ဦးနှောက်အတွင်း ပျံ့နှံ့မှုဆိုင်ရာ ဆက်စပ်အသိပညာသည် ဖြစ်ရပ်အစီရင်ခံစာများနှင့် လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများ၏ အုပ်စုခွဲခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုမှ လာပါသည်။ ဤအချက်အလက်များကို ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာသောအခါ၊ လေ့လာမှုများစွာတွင် ကွဲပြားခြင်းမရှိသော အမှုအခင်းများစွာပါဝင်သောကြောင့်၊ ရောဂါလက္ခဏာမပြဘဲ ပျံ့နှံ့ခြင်း၊ ကြိုတင်ကုသခြင်း၊ ဓာတ်ရောင်ခြည်ကုထုံး၊ ကွဲပြားသောဆေးဝါးများ၊ မတူညီသောနောက်ဆက်တွဲများ။ ဒုတိယမျိုးဆက် ALK inhibitors များကို လေ့လာရာတွင်၊ crizotinib ကို ယခင်ကအသုံးပြုခဲ့သည်ရှိမရှိကိုလည်း ပိုင်းခြားရန် လိုအပ်ပါသည်။
အဆိုပါဒေတာကိုညွှန်ပြ crizotinib ၏ intracranial ထိရောက်မှုကွဲပြားခြားနားသည်။ လူနာအတော်များများသည် extracranial ကိုတွေ့ရှိရပါသည်၏တစ်စိတ်တစ်ပိုင်းကိုပြသခဲ့သည်။ သို့သော် CNS အကျိတ်များသည်တိုးတက်လာပြီးထို့ကြောင့်ဓာတုကုထုံးကိုခံယူရန်လိုအပ်သည်။
ဒုတိယမျိုးဆက်မူးယစ်ဆေးဝါးများ၏ se ။
ယေဘုယျအားဖြင့် crizotinib သည်ထိရောက်မှုရှိသော်လည်း ALK - ပြန်လည်စီစဉ်ထားသည့် NSCLC ရှိလူနာအများစုသည်ကုသမှုကာလအတွင်း metastases သို့မဟုတ် progression များရှိနေသေးသည်။ အစောပိုင်းလေ့လာမှုများအရ CNS သည်လူနာထက် ၀ က်နီးပါးရှိ crizotinib နှင့်ကုသချိန်တွင်ကုသမှုကျရှုံးမှု၏အဓိကနေရာဖြစ်ကြောင်းဖော်ပြခဲ့သည်။ မကြာသေးမီကလေ့လာမှုများအရ CNS ကုသမှု၏ကျရှုံးမှုကိုလူနာ ၇၀% တွင်တွေ့ရသည်။ ၎င်းသည် CNS စိမ့်ဝင်မှုအားနည်းသော crizotinib ကြောင့်ဖြစ်သော်လည်း passive diffusion အကန့်အသတ်ရှိခြင်းနှင့် P-glycoprotein ၏တက်ကြွသော pump များကြောင့်ဖြစ်သည်။
လေ့လာမှုတစ်ခုအရအယ်ကင်နှင့်အတူလူနာများအား crizotinib ကုသမှုစဉ်အတွင်း ဦး နှောက်တွင်းရှိအရည်များတွင်အာရုံကြောကင်ဆာ ဦး နှောက်ပျံ့နှံ့သွားသည်ကိုဆုံးဖြတ်ခဲ့သည်။ 0.617 ng / mL, သွေးရည်ကြည်တွင်အာရုံစူးစိုက်မှု ၂၃၇ ng / mL ဖြစ်သည်။ အဆိုပါ CNS-based ကိုတွေ့ရှိရပါသည်၏တိုးတက်မှုများအတွက်ရှင်းပြချက် metastasis ဖြစ်စဉ်ကိုအဓိကအကျိတ်, ဒါမှမဟုတ် crizotinib-binding ဒိုမိန်းအတွက်ဗီဇပြောင်းလဲမှုတွေထက်ပိုမိုရန်လိုသည်။
ဦး နှောက် metastasis အတွက်ဒုတိယမျိုးဆက် ALK inhibitors ၏အခန်းကဏ္.ကို
Novartis ၏ ceritinib သည်ဒုတိယမျိုးဆက် ALK-specific tyrosine kinase inhibitor ဖြစ်ပြီး FDA မှအတည်ပြုထားသော IGF-1R, insulin receptor နှင့် ROS1 တို့ကိုလည်းပစ်မှတ်ထားသည်။ အခြားလမ်းကြောင်းများမှတဆင့် ceritinib သည် ALK autophosphorylation နှင့် down3 STAT1 လမ်းကြောင်းကိုတားဆီးပေးသည်။ အဆင့် ၁ လေ့လာမှုတစ်ခုတွင် crizotinib မပါရှိသည့်လူနာများ၏ ၆၂% သည်ထိရောက်သည်။ ဤအချက်ကိုကြည့်ရှု။ အဆင့် (၂) လေ့လာမှုကိုပြုလုပ်နေပြီးအကောင်အထည်ဖော်လျက်ရှိသည်။
Roche ၏ alectinib သည်ကုသမှုတိုးတက်မှုအတွက် FDA ၏ခွင့်ပြုချက်ကိုရရှိပြီးဖြစ်သည်။ လေ့လာမှုများအရ ALK ရှိသူများသည် crizotinib နှင့်မကုသသော NSCLC ကိုပြန်လည်စီစဉ်ပေးသည်၊ alectinib ၏ထိရောက်နှုန်းမှာ ၉၃.၅% (ရောဂါဖြစ်ပွားမှု ၄၃/၄၆) နှင့်လက်ရှိအဆင့် ၃ လေ့လာမှုကိုလက်ရှိပြုလုပ်နေသည်။
preclinical ဆေးဝါးဗေဒလေ့လာမှုများပြီးသား alectinib crizotinib ထက် CNS မူးယစ်ဆေးဝါးစိမ့်ဝင်မှုရှိသည်နှင့်မူးယစ်ဆေး၏ CNS မူးယစ်ဆေးအာရုံစူးစိုက်မှုသွေးရည်ကြည်အာရုံစူးစိုက်မှု၏ 63-94% ဖြစ်ပါတယ်။ alectinib သည် crizotinib နှင့် ceritinib တို့နှင့်ကွဲပြားသောကြောင့်၎င်းသည် P glycoprotein ၏သက်ရောက်မှုမရှိပါ။ ၎င်းသည် intracranial ပတ်ဝန်းကျင်မှတက်ကြွစွာဖယ်ထုတ်။ မရပါ။
crizotinib ကိုခံနိုင်ရည်ရှိသည့်လူနာများလေ့လာမှုတွင်လူနာ ၄၇ ဦး တွင် ၂၁ ဦး သည် ဦး နှောက်ပျံ့နှံ့မှုမရှိသော ဦး နှောက် metastases သို့မဟုတ်လူနာများဖြစ်သည်။ သို့သော်ကုသမှုမခံရပါ။
ဤလေ့လာမှုတွင်လူနာ ၅ ဦး သည် ဦး နှောက်နှင့်ဆိုင်သောအရည်တိုင်းတာခြင်းကိုခံယူခဲ့ပြီးသွေးရည်ကြည်နှင့် ဦး နှောက်နှင့်ဆိုင်သောအရည်များအကြားမညီညွတ်သောမူးယစ်ဆေးဝါးအာရုံစူးစိုက်မှုအကြား linear ဆက်နွယ်မှုရှိကြောင်းတွေ့ရှိခဲ့သည်။ ဦး နှောက်နှင့်ဆိုင်သောအရည်များတွင်အနိမ့်ဆုံးအာရုံစူးစိုက်မှုမှာ 5 nmol / L ဖြစ်သည်၊ လေ့လာမှု၏ဒုတိယအဆင့်တွင်, crizotinib မခံသော 2.69 လူနာ alectinib နှင့်ကုသခံခဲ့ရသည်နှင့် 14 လူနာ 9 လကျော်တိုးတက်မှု - အခမဲ့အသက်ရှင်ကျန်ရစ်ခဲ့သည်။
FIA မှအတည်ပြုသောနောက်ထပ်အောင်မြင်မှုတစ်ခုဖြစ်သော ARIAD ဆေးဝါး၏ brigatinib သည် ALK ကိုတားဆီးရုံသာမက EGFR နှင့် ROS1 တို့ကိုပါပစ်မှတ်ထားသည်။ မူးယစ်ဆေးဝါးနှင့် ပတ်သက်၍ လေ့လာမှုတစ်ခုအရ crizotinib ကိုခံနိုင်ရည်ရှိသည့်လူနာ ၁၆ ဦး သည်၎င်းတို့စတင်သုံးစွဲချိန်တွင် intracranial metastasis ရှိခဲ့ကြောင်း၊ ထိုလူနာ ၅ ယောက်အနက် ၄ ခုသည်ဆေးသောက်ပြီးနောက်ပုံရိပ်ပြခဲ့ကြသည်။ ထိရောက်သော။
CNS ၏ပထမနှင့်ဒုတိယမျိုးဆက် tyrosine kinase inhibitors ၏လေ့လာမှုအနည်းငယ်ရှိသော်လည်းစင်တာပေါင်းစုံကျပန်းအဆင့် ၃ စမ်းသပ်မှုများရှိသည်။
Pial Metastasis အတွက် ALK တားစီး၏အခန်းက္ပ
ညံ့သောယေဘူယျဟောကိန်းနှင့်ကုထုံးဆိုင်ရာအကျိုးသက်ရောက်မှုကိုတွက်ချက်ရန်အခက်အခဲရှိသော ALK ပြန်လည်ပြင်ဆင်ခြင်းကိုတွေ့ရှိရာတွင် pial meningeal metastasis အကြောင်းကိုလေ့လာချက်အနည်းငယ်သာရှိသည်။ အချို့လူများက NSCLC ရောဂါဖြစ်ပွားမှု ၁၂၅ ခုကိုလေ့လာခဲ့ပြီး ဦး နှောက်ရောင်ခြည်ကုထုံး (WBRT) တစ်ခုလုံးအပြီးယေဘုယျအားဖြင့်ရှင်သန်မှုသည်မတိုးတက်သေးကြောင်းတွေ့ရှိခဲ့ရသော်လည်း subarachnoid ဓါတုဆေးသွင်းကုသမှုပြီးနောက်ဆက်လက်ရှင်သန်ရန်အချိန်သည်ပိုကြာခဲ့သည်။
NSCLC pial meningeal metastasis ရောဂါ ၁၄၉ ခုကိုနောက်ကြောင်းပြန်ဆန်းစစ်မှုအရ subarachnoid ဓါတုဆေးသွင်းကုသမှု၊ EGFR inhibitors နှင့် WBRT ပြီးနောက်လူနာများ၏အလုံးစုံရှင်သန်မှုတိုးတက်လာသည်။ ALK ရှိလူနာများတွင် pial meningeal metastases များပြန်လည်စီစဉ်ခြင်း၊ crizotinib နှင့် methotrexate အသုံးပြုသော subarachnoid အသုံးပြုမှုရှိလူနာများအတွင်း intracranial ကိုတွေ့ရှိရပါသည်တိုးတက်မှုများပြသသောဖြစ်ရပ်များ၏အစီရင်ခံစာအနည်းငယ်လည်းရှိသည်။ သို့သော်ဒေတာရှားပါးသည်နှင့်အဘယ်သူမျှမနိဂုံးချုပ်လုပ်မရနိုင်ပါ။
pial meningeal metastasis အတွက်အခြားဒုတိယမျိုးဆက်ဆေးများ၏အခန်းကဏ္ yet သည်အပြီးသတ်မရှိသေးသော်လည်းလက်ရှိအသုံးပြုနေသော intracranial chemotherapy regimen ပေါင်း alectinib သို့မဟုတ် tyrosine kinase inhibitors သည်အထိရောက်ဆုံးဖြစ်သည်။
tyrosine kinase inhibitor ခုခံဆန့်ကျင်တန်ပြန်
crizotinib လူနာအတော်များများသည်ခုခံနိုင်စွမ်းရှိလာပြီး CNS တွင်ဖြစ်ပွားခဲ့သည်။ crizotinib ၏ intracranial အကျိုးသက်ရောက်မှုကိုတိုးမြှင့်ဖို့ကြိုးပမ်းမှုထိုးတိုးပွားလာသည်။ အချို့သောဖြစ်ရပ်များအစီရင်ခံချက်များအရ crizotinib ဆေးတစ်မျိုးတည်းကိုပုံမှန် regimen တွင် 250 mg မှ 1000 mg အထိတိုးမြှင့်ပေးခဲ့သည်။ crizotinib ကို ၆၀၀ မီလီဂရမ်အထိတိုးမြှင့်စဉ်အချို့ကိုအခြားဆေးများနှင့်ပေါင်းစပ်ထားသည်။
ထိုး - တိုးမြှင့်အသုံးပြုမှုအတွက်, အကျိုးသက်ရောက်မှုအချို့သောအတိုင်းအတာအထိတိုးတက်ပြီ ၎င်းအတွက်ရှင်းပြချက်မှာ crizotinib တွင်ဆေးပမာဏများစွာရှိပြီးမူးယစ်ဆေးဝါးပေါင်းစပ်မှုကအခြားဆေးများအတွက် ALK ပြန်လည်စီစဉ်ခြင်းအကျိတ်များ၏ထိရောက်မှုကိုတိုးတက်စေသည်။
လက်ရှိဒုတိယမျိုးဆက် ALK inhibitors seritinib, alectinib နှင့် brigatinib အများဆုံးထိရောက်မှုနှုန်းမှာ 58-70% ။ လေ့လာမှုများအရဒုတိယမျိုးဆက် tyrosine kinase inhibitors များကိုခံနိုင်ရည်ရှိစေသည့်အချို့သောဗီဇပြောင်းလဲခြင်းများကိုအခြား tyrosine kinase inhibitors ကပစ်မှတ်ထားနိုင်သည်။
EML4-ALK ၏ပေါင်းစပ်မှုသည် Hsp90 နှင့်ဆက်စပ်နေပြီး အကျိတ်အမျိုးအစားများစွာ၏ကြီးထွားမှုအတွက်အရေးကြီးသောအခန်းကဏ္ဍမှပါဝင်သည့်အထောက်အထားရှိပါသည်။ ALK ပြန်လည်ဖွဲ့စည်းထားသော NSCLC ဆဲလ်များဖြစ်သည့် ganetespib၊ AUY922၊ retispamycin၊ IPI-504 နှင့် အခြားဆေးဝါးများသည် ALK ပေါင်းစပ်ပရိုတင်းကို ပြိုကွဲစေခြင်းဖြင့် apoptosis နှင့် အကျိတ်ဆုတ်ယုတ်ခြင်းကို ဖြစ်စေနိုင်သည်။
crizotinib ပေါင်း IPI-504 ပေါင်းစပ်ကုထုံးသည်အလွန်စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်ကောင်းသောအကျိတ်ဆုတ်ယုတ်မှုအကျိုးသက်ရောက်မှုကိုရရှိနိုင်သည်။ ထို့အပြင် crizotinib ကိုခံနိုင်ရည်ရှိသောအကျိတ်ဆဲလ်များက Hsp90 inhibitors များကိုစဉ်ဆက်မပြတ် sensitivity ကိုပြသခဲ့သည်။ လက်ရှိတွင်ဆက်စပ်အဆင့် ၁ နှင့်အဆင့် ၂ စမ်းသပ်မှုများရှိသည်။
crizotinib ၏ခံနိုင်ရည်ကိုကျော်လွှားနိုင်ရန်အတွက်မြစ်အောက်ပိုင်းသို့မဟုတ်အခြား activation လမ်းကြောင်းများလည်းရှိသည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ mTOR, PI3K, IGF-1R စသည်တို့နှင့်ပတ်သက်သောလေ့လာမှုများလည်းရှိသည်။ လာမည့်မျိုးဆက်အစီအစဉ်နည်းပညာသည်အခြားမူးယစ်ဆေးဝါးဆန့်ကျင်ရေးနည်းပညာများနှင့် Cyclin-based kinases, aurora kinases နှင့် epigenetic regulators တို့ကိုထပ်မံစမ်းသပ်မှုများပြုလုပ်ရန်မျှော်လင့်ရသည်။
သူတို့ရဲ့ CNS permeability သို့မဟုတ်လှုပ်ရှားမှုတိုးတက်လာဖို့ ALK inhibitors Adjust
ထူးခြားသောဂုဏ်သတ္တိများရှိသည့်ဒုတိယမျိုးဆက် ALK inhibitors သည်သွေးကြောအတွင်းမှအတားအဆီးကိုဖြတ်ကျော်နိုင်ပြီး CNS အတွင်းတွင်ဆေးပမာဏတိုးမြှင့်ခြင်းပြivelyနာကိုရွေးချယ်ကာဖြေရှင်းနိုင်သည်။ မောက်မော်ဒယ်တစ်ခုအနေဖြင့် ဦး နှောက်အတွင်းရှိ X-396 ၏စိမ့် ၀ င်မှုသည် crizotinib နှင့်ညီသည်။ X-396 သည်သီအိုရီအရ ဦး နှောက်တွင်းရှိအရည်များတွင်တစ်ဝက်ဟန့်တားနိုင်သောအာရုံစူးစိုက်မှုကိုရောက်ရှိစေပြီး၊ တစ်ဝက်တားစီးအာရုံစူးစိုက်မှု! X-396 ၏တိုးမြှင့်ထိရောက်မှုကိုဟိုက်ဒရိုဂျင်အိုင်းယွန်းများနှင့် ALK နှင့်ပေါင်းစပ်သောအခါတူညီသောအာရုံစူးစိုက်မှုတွင်တိုးမြှင့် intracranial အကျိုးသက်ရောက်မှုနှင့်အတူပေါင်းစပ်နိုင်ပါသည်။
X-396 သည်လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများကိုလက်တွေ့စမ်းသပ်နေပြီးဆေးခန်းသည်ထိရောက်မှုရှိမရှိကိုစစ်ဆေးနေသည်။ အခြားဒုတိယမျိုးဆက်ဆေးများ၏ဖွဲ့စည်းပုံသည် X-396 ပုံစံနှင့်ဆင်တူသည်။ ဦး နှောက်နှင့်ဆိုင်သောအရည် - ပလာစမာအာရုံစူးစိုက်မှုအချိုးအစားလည်းမြင့်တက်လာသည်။ ၎င်းသည် intracranial မြင်းသရိုက်အနာကိုပိုမိုကောင်းမွန်စေသည်။
သီအိုရီအရ၊ မော်လီကျူးပမာဏကိုလျှော့ချခြင်း၊ အဆီပျော်ဝင်နိုင်မှုကိုတိုးမြှင့်ခြင်းနှင့်သွေး - ဦး နှောက်အတားအဆီးအပေါ်ဘုံ efflux ပရိုတိန်းများနှင့်စည်းနှောင်ခြင်းမှရှောင်ရှားခြင်းအားဖြင့် CNS ၏ကူးစက်နိုင်မှုကိုတိုးမြှင့်နိုင်သည့်နည်းလမ်းများရှိသည်။ Alectinib သည် CNS စိမ့်ဝင်နိုင်စွမ်းရှိပြီး၊ နောက်ထပ်ဒုတိယမျိုးဆက်ဖြစ်သော ALK inhibitor PF-06463922 သည်သွေးကြောနှင့် ဦး နှောက်အတားအဆီးအတွင်းရှိစီးဆင်းမှုကိုရှောင်ရှားရန်အထူးသဖြင့် CNS နှင့်အကျိတ်များသို့စိမ့်ဝင်နိုင်မှုကိုတိုးမြှင့်စေရန်ဒီဇိုင်းပြုလုပ်ထားသည်။ နိယာမဖြစ်သည်
မော်လီကျူးအလေးချိန်ကိုလျှော့ချရန်, အဆီပျော်ဝင်တိုးမြှင့်ဖို့, ဟိုက်ဒရိုဂျင်ခံရသောချည်နှောင်ခြင်းကြောင့်အရေအတွက်ပြောင်းလဲသွားတယ်။
permeability တိုးမြှင့်ဖို့သွေး - ဦး နှောက်အတားအဆီးကိုထိန်းညှိ
မူးယစ်ဆေးနှောက်နှင့်ဆိုင်သောအရည်များ၏အာရုံစူးစိုက်မှုကိုတိုးမြှင့်စေသည့်နောက်ဖြေရှင်းချက်တစ်ခုမှာသွေး - ဦး နှောက်အတားအဆီးကိုကျော်ဖြတ်နိုင်ခြင်းဖြစ်သည်။ အစောပိုင်းတွင်ဖော်ပြခဲ့သည့်အတိုင်းသွေး - ဦး နှောက်အတားအဆီးသည်တက်ကြွသောနှင့်တက်ကြွသောအခန်းကဏ္ has မှပါ ၀ င်သည်။ P glycoprotein သည်အရာဝတ္ထုများကိုတက်ကြွစွာဖယ်ရှားပေးသည့်အဓိကအချက်ဖြစ်သည်။ ထို့ကြောင့်, ဖြေရှင်းချက်များထဲမှမူးယစ်ဆေးဝါး P ကို glycoprotein ၏စည်းနှောင်တားစီးဖို့ဖြစ်ပါတယ်။
mouse model တွင် elacridar ၏ပေါင်းစပ်မှုသည် crizotinib ၏ ၂၄ နာရီအကြာတွင်အကြိမ် ၇၀ အထိဖြစ်စေနိုင်ပြီးပလာစမာအာရုံစူးစိုက်မှုသည်ပုံမှန်ဖြစ်သည်။ ၎င်းသည် intracranial စုပ်ယူမှု၏ပြည့်နှက်မှုကြောင့်ဖြစ်နိုင်သည်။ အဆိုပါဆေးများ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုသည်ကောင်းမွန်သောကြောင့်လူ့စမ်းသပ်မှုများကိုထည့်သွင်းစဉ်းစားသင့်ပြီး ceritinib နှင့်အခြားဆေးများနှင့် တွဲဖက်၍ လေ့လာမှုကိုအာရုံစိုက်သင့်သည်။
နောက်ထပ်သုတေသန ဦး တည်ချက်သည် vasoactive kinin ကိုအဓိကထားပြီး prostaglandins နှင့် nitric oxide မှတစ်ဆင့်သွေး - ဦး နှောက်အတားအဆီးကိုထိန်းညှိရန် kinin analog များအသုံးပြုခြင်းဖြစ်သည်။ တိရိစ္ဆာန်စမ်းသပ်ချက်များအရဤနည်းသည် CNS သုံးစွဲမှုကိုတိုးမြှင့်စေပြီးအလုံးစုံရှင်သန်မှုကိုတိုးမြှင့်နိုင်သည်ဟုပြသခဲ့သည်။ Vasoactive kinin သည် ALK inhibitors နှင့်ပေါင်းစပ်။ intracranial body ကိုတိုးပွားစေပြီး cerebrospinal fluid နမူနာသို့မဟုတ်လက်တွေ့ဟောကိန်းများမှတစ်ဆင့်လေ့လာမှုပြုနိုင်သည်။
အကျိတ် microenvironment ၏ညှိနှိုင်းမှု
သိသိသာသာသက်သေအထောက်အထားပြသသည်အကျိတ်ဆဲလ်ထိုကဲ့သို့သောသွေးကြောများ, Lymphatic ရေယာဉ်များနှင့် extracellular matrix အဖြစ်ပုံမှန်မဟုတ်သော microen ပတ်ဝန်းကျင်ကျူးကျော်ဖို့ပိုများပါတယ်ပြသခဲ့သည်။ ဤသည်ပုံမှန်မဟုတ်သော microenvironment ပိုမို metastases မှ ဦး ဆောင်ဗီဇပြောင်းလဲမှုတွေအတွက်အထူးအရေးကြီးသောအကျိတ်တိုးတက်မှု, metastasis နှင့်ကုသမှုခံနိုင်ရည်တိုးပွားစေပါသည်။
သီအိုရီတစ်ခုမှာကျန်းမာသောတစ်ရှူးများ၏ဇီဝကမ္မအခြေအနေကိုပုံမှန်ဖြစ်စေခြင်းဖြင့်လူနာ၏ဟောကိန်းကိုတိုးတက်စေနိုင်သည်။ ပုံမှန်ဖြစ်ခြင်း၏အဓိကရည်မှန်းချက်များထဲမှတစ်ခုမှာပုံပျက်နေသောသွေးကြောဆိုင်ရာဖွဲ့စည်းပုံကိုကိုင်တွယ်ရန်ဖြစ်သည်။ ဤသွေးကြောများ၏သွေးကြောဆိုင်ရာပြန့်ပွားမှုကိုလျှော့ချပေးသည်၊ ၎င်းသည်ဆေးရည်ကိုပစ်မှတ်တစ်သျှူးသို့ရောက်အောင်လျှော့ချပြီးဒေသတွင်း hypoxia ကိုဖြစ်ပေါ်စေသည်။ Hypoxia သည်အကျိတ်တိုးတက်မှုနှင့် metastasis တိုးမြှင့်ရုံသာမကအကျိတ်၏ထိုးဖောက် ၀ င်ရောက်မှုလက္ခဏာတစ်ခုဖြစ်ပြီး radiotherapy ကဲ့သို့အောက်စီဂျင်မှီခိုကုသမှု၏သက်ရောက်မှုများကိုလည်းလျော့နည်းစေသည်။
VEGF inhibitors များသည်ပုံမှန်မဟုတ်သည့် angiogenesis ကိုလျှော့ချရန်နှင့်သွေးကြောဆိုင်ရာmicroenvironmentသောပတ်ဝန်းကျင်ကိုပြန်လည်ထူထောင်ရန်အတွက်အသုံးပြုသည်။ mouse glioblastoma မော်ဒယ်တွင် VEGF inhibitor bevacizumab သည် hypoxia ကိုလျော့နည်းစေပြီး radiotherapy ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုကိုတိုးစေသည်။ ဤအကျိုးကျေးဇူးကိုသွေးကြောများပုံမှန်ဖြစ်သည့်အခါ cytotoxicity ကုသမှုတွင်တွေ့မြင်နိုင်သည်။ သို့သော် ALK နှင့် VEGF inhibitors ပေါင်းစပ်မှုနှင့် ပတ်သက်၍ လေ့လာမှုပြုလုပ်ထားခြင်းမရှိပါ။
ALK သည် NSCLC midbrain radiotherapy ၏အခန်းကဏ္reကိုပြန်လည်စီစဉ်ပေးသည်
ALK ပြန်လည်စီစဉ်ခြင်းအကျိတ်နှင့်အတူလူနာများ၏အသက်အရွယ်အတော်လေးနိမ့်သည်, intracranial ကိုတွေ့ရှိရပါသည်ကုသတဲ့အခါမှာထည့်သွင်းစဉ်းစားရန်အဓိကပြissuesနာတစ်ခုဖြစ်ပါသည်, ဘာဖြစ်လို့လဲဆိုတော့လူနာအများအပြားအလုပ်လုပ်ကိုင်နေဆဲ, ကလေးငယ်များရှိသည်နှင့်၎င်းတို့၏မိသားစုများကိုဂရုစိုက်ဖို့လိုအပ်ပါတယ်။ အထူးသဖြင့်အရေးကြီးသောသိမြင်မှုဆိုင်ရာလုပ်ဆောင်ချက်များကိုကာကွယ်ရန်လိုအပ်သည်။
ALK inhibitors ကိုရှာဖွေတွေ့ရှိခဲ့ပြီးနောက်ဤလူနာများ၏သက်တမ်းကိုနှစ်ပေါင်းများစွာတွက်ချက်ခဲ့ပြီးနှစ်ရှည်သက်ရောက်မှုအနည်းဆုံးဖြင့်ရေရှည်ထိန်းချုပ်မှုကို ဦး စားပေးသင့်သည်။ ALK ကိုပြန်လည်စီစဉ်ပေးသော NSCLC သည်လူနာများတွင် ဦး နှောက် metastases ရှိလျှင်ပင်ရှင်သန်မှုကိုကြာရှည်စေသည်။ ၎င်းသည်ရိုးရှင်းသော palliative မှဘဝ၏အရည်အသွေးနှင့်လူနာများ၏သိမြင်မှုလုပ်ဆောင်မှုကိုထိန်းသိမ်းရန်ကုသမှု၏ရည်ရွယ်ချက်ကိုပြောင်းလဲစေသည်။
သက်တမ်းရှည်ကြာသောကြောင့်၊ သေးငယ်သော metastases ရှိသောလူနာများကို stereotactic radiosurgery ကိုထည့်သွင်းစဉ်းစားရန် WBRT သည် မှတ်ဉာဏ်ဖွဲ့စည်းမှုနှင့် အချက်အလက်များကို ပြန်လည်သိမ်းဆည်းနိုင်သောကြောင့်ဖြစ်သည်။ မည်သို့ပင်ဆိုစေကာမူ၊ diffuse brain metastasis သည် ပျက်စီးနေသောသွေး-ဦးနှောက်အတားအဆီးကိုအသုံးပြုရန်နှင့် cerebrospinal fluid ၏အာရုံစူးစိုက်မှုတိုးလာစေရန်အတွက်ပစ်မှတ်ထားသောဆေးဝါးများကိုတစ်ပြိုင်နက်အသုံးပြုရန်အခွင့်အရေးတစ်ခုဖြစ်သည့် WBRT လိုအပ်ဆဲဖြစ်သည်။
ရေဒီယိုကုထုံးနှင့်အတူ crizotinib ၏ဘေးထွက်ဆိုးကျိုးများနှင့်ပတ်သက်သည့်အချက်အလက်အနည်းငယ်သာရှိသည်။ ထို့ကြောင့်, intracranial ကိုတွေ့ရှိရပါသည်များအတွက် crizotinib လက်ခံရရှိလူနာ radiotherapy မတိုင်မီအနည်းဆုံး 1 ရက်အဘို့အမူးယစ်ဆေးဝါးကိုရပ်တန့်ရမည်ဖြစ်သည်။ အချို့သောလူနာများတွင် crizotinib သည် ဦး နှောက်တွင် radiotherapy ပြုလုပ်ပြီးနောက်နောက်တစ်ကြိမ်ထပ်မံအသုံးပြုခဲ့ပြီး crizotinib သည် radiotherapy ပြီးနောက် extracranial တွေ့ရှိရပါသည်အတွက်ထိရောက်ဆဲဖြစ်သည်၊ ၎င်းသည် radiotherapy မတိုင်မီမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏ CNS ကူးစက်နိုင်မှုနှင့်လည်းတသမတ်တည်းဖြစ်သည်။
လေ့လာမှုများအရ ALK ပြန်လည်စီစဉ်ခြင်း ဦး နှောက် metastases နှင့်အတူလူနာများသည် radiotherapy ပြီးနောက် ALK ရိုင်းအမျိုးအစားနှင့်အတူလူနာများထက်အသက်ရှည်သည်။ ၎င်းသည်သွေး - ဦး နှောက်အတားအဆီးကိုတိုးမြှင့်နိုင်ခြင်းနှင့်ရေဒီယိုကုထုံး၏ရက်သတ္တပတ်အနည်းငယ်အတွင်း P-glycoprotein ထုတ်ဖော်မှုလျော့နည်းခြင်းတို့ကြောင့်ဖြစ်နိုင်သည်။ ပေါင်းစပ်ကုထုံးမှဘေးထွက်ဆိုးကျိုးများတိုးလာနိုင်သော်လည်း ALK inhibitors နည်းသောဘေးထွက်ဆိုးကျိုးများနှင့်ပေါင်းစပ်ကုထုံးဆိုင်ရာလေ့လာမှုများကိုပြုလုပ်ရန်ပိုမိုလွယ်ကူသည်၊ radiotherapy ပြီးနောက်ပိုမိုကောင်းမွန်သည့် permeability ကိုထပ်မံပစ်မှတ်ထားနိုင်သည်။
အလေးပေးပြောကြားရမည့်အချက်မှာပစ်မှတ်ထားသောကုထုံးနှင့်ရေဒီယိုကုထုံး၏အစီအစဉ်ဖြစ်သည်။ အမျိုးမျိုးသောဆက်စပ်လေ့လာမှုများက ALK inhibitors သည်ဆက်လက်အသုံးပြုခြင်းမှအကျိုးရရှိနိုင်ကြောင်းပြသခဲ့သည်၊ သို့သော်ကွဲပြားသော ALK inhibitors နှင့်နှိုင်းယှဉ်မှုမရှိပါ။ လေ့လာမှုများအရ WBRT ပြီးနောက် crizotinib ကိုအသုံးပြုခြင်းသည် intracranial ကိုတွေ့ရှိရပါသည်။ နိဂုံးချုပ်အနေဖြင့်အချက်အလက်များအရ ALK inhibitors သည် radiotherapy ပြီးနောက်အကြံပြုနိုင်ပြီးမူးယစ်ဆေး၏ထိရောက်မှုကိုတိုးတက်စေနိုင်သည်။
လမ်းညွှန်ချက်များနှင့်အနာဂတ်လမ်းညွှန်များ
တိုးတက်မှု သို့မဟုတ် ဦးနှောက်ဖောက်ပြန်ခြင်းကိစ္စများတွင် ကင်ဆာရောဂါ၊ ဓာတ်ရောင်ခြည်ကုထုံး၊ အာရုံကြောခွဲစိတ်မှုစသည်ဖြင့် ပါဝင်သော ဘက်စုံဆွေးနွေးမှုများကို ထည့်သွင်းစဉ်းစားရန် လိုအပ်ပါသည်။ National Comprehensive Cancer Treatment Network မှ ရောဂါလက္ခဏာမပြသော ဦးနှောက်ဖောက်ပြန်ခြင်းရှိသော လူနာများသည် crizotinib တစ်ခုတည်းကို အသုံးပြုရန် လိုအပ်သည်ဟု အကြံပြုထားသည်။ သွေးကြောဆိုင်ရာ ဒဏ်ရာများ တိုးတက်မှုအတွက် လက္ခဏာများ ရှိလာသောအခါတွင် SRS သို့မဟုတ် WBRT ကို ထည့်သွင်းစဉ်းစားသင့်ပြီး ALK inhibitors များကို အသုံးချခြင်းဖြင့်၊ ဒဏ်ရာကို SRS ဖြင့် ကုသနိုင်လျှင် မှတ်ဥာဏ်လုပ်ဆောင်ချက်ကို မထိခိုက်စေရန် ဦးနှောက်တစ်ခုလုံး ဓာတ်ရောင်ခြည်ကုထုံးကို ရှောင်ကြဉ်ရန် ထည့်သွင်းစဉ်းစားသင့်သည်။
လမ်းညွှန်ချက်များအရ crizotinib သို့မဟုတ် ceritinib ကို Asymptomatic progression ရှိသောလူနာများတွင်အသုံးပြုနိုင်ဆဲဖြစ်သည်။ ဖြစ်ရပ်မှန်အစီရင်ခံစာများအရတိုးတက်မှု - အခမဲ့ရှင်သန်မှု၏ကြာချိန်သည်ရေဒီယိုကုထုံးပြီးနောက် crizotinib နှင့် radiotherapy တို့အကြားကွဲပြားသည်။ ဒုတိယမျိုးဆက် ALK inhibitors ၏ထိရောက်မှုသည်ရောဂါအတွင်းပိုင်းကုသမှုကိုတိုးမြှင့်ရန်တိုးတက်လာသည်နှင့်အမျှ Clinician များအားဤဆေးများသုံးစွဲရန်အားပေးသင့်သည်။
ALK inhibitors များကိုအသုံးပြုသည့်အခါ ဦးနှောက်အတွင်းပိုင်းပြန်ဖြစ်နိုင်ခြေမြင့်မားသောကြောင့်၊ metastases ၏တိုးတက်မှုကိုအကဲဖြတ်ရန်ရေဒီယိုကုထုံးပြီးနောက်မကြာခဏ MRI စစ်ဆေးမှုများလိုအပ်သည်။ WBRT ဖြင့်ကုသသော metastases အတွက် 3 လတစ်ကြိမ် MRI ပြုလုပ်ရန် အကြံပြုထားသည်။ ဟုတ်ပါတယ်၊ ALK ပြန်လည်ပြင်ဆင်မှုများသည် ၎င်းမှအကျိုးရှိမည်ဖြစ်သည်။
အကယ်၍ metastasis ပိုမိုဆိုးရွားလာပါကဆရာသည်အသုံးပြုသော ALK inhibitor ကိုပြောင်းလဲသင့်သည်။ ရောဂါလက္ခဏာများပေါ်လာပါက၎င်းတို့ကို re-radiated သင့်သည်။ အန္တရာယ် - အကျိုးအမြတ်အချိုး၏ရှုထောင့်မှကြည့်လျှင်၎င်းတို့သည်ပြန်လည်ကုသမှုခံယူလိုကြသည်။ အကယ်၍ radiotherapy နှင့် ALK inhibitors တိုးတက်မှုရှိပါက ALK သည် intracranial ကိုတွေ့ရှိရပါသည်။ pemetrexed ပေါင်းစပ်ခြင်းသည်အကောင်းဆုံးရွေးချယ်မှုဖြစ်သည်။
မူးယစ်ဆေးဝါးခံနိုင်ရည်ကိုကျော်လွှားရန်၊ CNS သို့ကူးစက်နိုင်မှုကိုမြှင့်တင်ရန်နှင့်ပစ်မှတ်သို့ရောက်သောအခါ၎င်း၏စည်းမျဉ်းများနှင့်အကျိုးသက်ရောက်မှုများကိုတိုးတက်စေရန် ALK ကိုပစ်မှတ်ထားသော inhibitors များကိုပြုပြင်မွမ်းမံခြင်း၊ မဝေးတော့သောအနာဂတ်တွင်၊ ဤဆေးများ၏ CNS တွင်ပိုမိုများပြားလာခြင်းနှင့် intracranial မူးယစ်ဆေးဝါးခုခံမှုပေါ်လာသည့်အခါဆက်တိုက်သုံးနိုင်သည်။
ရရှိနိုင်သော DNA စစ်ဆေးခြင်းနည်းပညာများ တိုးလာခြင်းကြောင့် လူနာများသည် တိုးတက်မှုရှိလာသည်နှင့်အမျှ ဆေးယဉ်ပါးမှု၏ယန္တရားကို အကဲဖြတ်ရန် အစီအစဥ်ပြန်လုပ်ရန် အကြံပြုနိုင်သည်၊ ၎င်းသည် ပိုမိုထိရောက်သော tyrosine kinase inhibitors များကို လက်တွေ့အသုံးချမှုကို လမ်းညွှန်ပေးမည်ဖြစ်သည်။
ကောက်ချက်
ကင်ဆာအားလုံး၏ ဦး နှောက် metastasis နှုန်းသည်တိုးနေသည်။ ထိရောက်မှုတိုးမြှင့်ရန်အစီအစဉ်တစ်ခုမှာ ALK ပြန်လည်စီစဉ်ခြင်းကဲ့သို့သောကင်ဆာ၏မျိုးရိုးဗီဇပုံမှန်မဟုတ်သောအကြောင်းကိုဆောင်းပါးတစ်ပုဒ်ရေးသားရန်ဖြစ်သည်။ လူနာ w ၌တည်၏
ALK ith သည်အဆုတ်ကင်ဆာကိုပြန်လည်စီစဉ်ပေးသည်၊ crizotinib သည်စံဓာတုကုထုံးထက်သာလွန်ကြောင်းပြသခဲ့သည်။ သို့သော်၎င်းသည် intracranial ကိုတွေ့ရှိရပါသည်။ ဤပြproblemနာနှင့် crizotinib ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုများနှင့်ဆက်စပ်သောဗီဇပြောင်းလဲခြင်းများပေါ်ပေါက်လာခြင်းကကွဲပြားခြားနားသောလမ်းကြောင်းများ၌လုပ်ဆောင်ခြင်းသို့မဟုတ်သွေးကြော - ဦး နှောက်အတားအဆီးကိုတိုးမြှင့်စေသည့်ဒုတိယမျိုးဆက် Anti-ALK အေးဂျင့်များပေါ်ပေါက်လာခြင်းဖြစ်သည်။
ဒုတိယမျိုးဆက် ceritinib ကဲ့သို့သော anti-ALK ကြိုတင်ပြင်ဆင်မှုများတွင် P glycoprotein ကတစ်စိတ်တစ်ပိုင်းကိုထုတ်လွှတ်ပေးသော်လည်း၎င်းသည် intracranial ကိုတွေ့ရှိရပါသည်။ အဆိုပါ intracranial အကျိုးသက်ရောက်မှုမူးယစ်ဆေးဝါး၏ထိရောက်မှုပေါ်မူတည်သည်နှင့်သွေး ဦး နှောက် Barrier permeability သည်အခြား unexplained အချက်များရှိစေခြင်းငှါ။
ALK - ပစ်မှတ်ထားသောဆေးဝါးများသည်အသစ်အဆန်းဖြစ်သောကြောင့် ဦး နှောက်တွင်ပျံ့နှံ့မှုဖြစ်စဉ်တွင်၎င်းဆေးနှင့်ရေဒီယိုကုထုံးများပေါင်းစပ်ခြင်းနှင့် ပတ်သက်၍ သုတေသနအနည်းငယ်သာရှိသေးသည်။ သို့သော်၎င်းသည်ပေါင်းစပ်ကုထုံးတွင်အရေးပါသောနှင့်အလားအလာရှိသောထိရောက်သောအစီအစဉ်တစ်ခုဖြစ်သည်။ နိဂုံးချုပ်အနေဖြင့် ALK ပြန်လည်စီစဉ်ခြင်း NSCLC ရှိလူနာများသည်ပစ်မှတ်ထားသောဆေးအသစ်များမှအကျိုးကျေးဇူးရရှိပြီးနောက်အသက်ရှည်စွာရှင်သန်နိုင်ကြောင်းရှင်းလင်းထားသည်။
CNS ပျံ့နှံ့တွေ့ရှိမှုများကိုသိရှိခြင်းနှင့်လုပ်ဆောင်မှုတို့နှင့်သက်ဆိုင်သဖြင့်ဘဝ၏အရည်အသွေးနှင့်လုပ်ငန်းလည်ပတ်မှုဆိုင်ရာဟောကိန်းများကိုဖြေရှင်းရန်ကုသမှုနည်းလမ်းသစ်များအားထပ်မံရှာဖွေရန်လိုအပ်သည်။ မူးယစ်ဆေးဝါးခုခံအားယန္တရားများကိုလေ့လာရန်အရေးပေါ်လိုအပ်သည်။ ဟုတ်ပါတယ်၊ အရေးအကြီးဆုံးအချက်ကတော့ Clinician တွေဟာ NSCLC လူနာတွေအတွက်ပထမနှင့်ဒုတိယမျိုးဆက် tyrosine kinase inhibitors ကိုအသုံးပြုရန်အကောင်းဆုံးအချိန်နှင့် ဦး နှောက်အတွက်အကောင်းဆုံးအချိန်ကိုရှင်းလင်းနိုင်ရန် ဦး နှောက် metastasis နှင့်အတူလူနာများ၏လေ့လာမှုကိုပိုမိုအားကောင်းစေသင့်သည်။ ဓါတ်ရောင်ခြည်ကုထုံး။
