နောက်ဆုံးပေါ်အသည်းကင်ဆာကုသမှု

အသည်းကင်ဆာ

အသည်းကင်ဆာသည် လက်ရှိတွင် ကမ္ဘာပေါ်တွင် ပဉ္စမမြောက် အဖြစ်များဆုံး ကင်ဆာရောဂါနှင့် ဆက်စပ်၍ သေဆုံးရခြင်း ဖြစ်သည်။ လက်ရှိပထမလိုင်းစနစ်သုံး ကုသဆေးမှာ အဓိကအားဖြင့် sorafenib ဖြစ်သော်လည်း အများအားဖြင့် အလုံးစုံအသက်ရှင်ခြင်းကို 3 လသာ ကြာမြင့်စေပြီး ပြင်းထန်သော ဘေးထွက်ဆိုးကျိုးများရှိသည်။

2010 ခုနှစ်တွင်၊ melanoma တွင်ပထမဆုံးအောင်မြင်သော immunotherapy ။ ထိုအချိန်မှစ၍၊ ၎င်းသည် ခုခံအားကျဆင်းစေသော မော်လီကျူး PD-1၊ ပရိုဂရမ်လုပ်ထားသော ဆဲလ်အသေ-ligand 1 (PD-L1) နှင့် cytotoxic T lymphocyte-ဆက်စပ်သော အန်တီဂျင် 4 (CTLA -4) Monoclonal antibodies များကို တစ်လုံးပြီးတစ်လုံး စာရင်းသွင်းရန် အတည်ပြုထားပြီး၊ အမျိုးမျိုးသော အစိုင်အခဲအကျိတ်များ၏ခံတပ်မှတဆင့် အသည်းကင်ဆာအပါအဝင် အဆင့်မြင့်ကင်ဆာဝေဒနာရှင်များအတွက် ကြီးမားသောရှင်သန်မှုအကျိုးကျေးဇူးများကို ယူဆောင်လာသည်။

ဥပမာအားဖြင့်၊ အဆင့် I/II ခုခံအားစစ်ဆေးရေးဂိတ်မှ ဒေတာများသည် အဆင့်မြင့် အသည်းကင်ဆာဆဲလ်များ၏ တာရှည်ခံရည်မှန်းချက်တုံ့ပြန်မှုနှုန်းသည် ပထမလိုင်းနှင့် ဒုတိယလိုင်းအသုံးပြုမှုအတွက် 20% ခန့်ရှိကြောင်း ပြသသည်။ အခြားသော စစ်ဆေးရေးဂိတ် မော်လီကျူးများနှင့် ပေါင်းစပ်ထားသည့် anti-PD-1/ anti-PD-L1 တို့ကို လက်တွေ့လေ့လာမှုများ ပြုလုပ်လျက်ရှိသည်။ Immune checkpoint inhibitors များအပြင် CAR-T cell NK cell therapy နှင့် hepatocellular carcinoma antigens ဆန့်ကျင်ဘက်ဆိုင်ရာ peptide ကာကွယ်ဆေးများအပါအဝင် ကိုယ်ခံအားစနစ်အသုံးပြုခြင်းအတွက် အခြားနည်းဗျူဟာများသည် Phase I/II လေ့လာမှုများထဲသို့ ဝင်ရောက်လာပါသည်။ အောက်တွင် ကျွန်ုပ်တို့သည် လူတိုင်းအတွက် စတော့ကို စနစ်တကျ စုဆောင်းပါမည်။

ကိုယ်ခံစွမ်းအားစစ်ဆေးရေးဂိတ် inhibitor

PD-1 နှင့် PD-L1 / PD-L2

ကိုယ်ခံစွမ်းအားစစ်ဆေးရေးဂိတ်များသည်ကိုယ်ခံအားစနစ်ကိုဖိနှိပ်ပေးနိုင်သည့် T ဆဲလ်မျက်နှာပြင်မော်လီကျူးများဖြစ်သည်။ အရေးကြီးသည်မှာ၎င်းတို့သည်သူတို့၏သည်းခံစိတ်ကိုထိန်းသိမ်းရန်နှင့်မလိုအပ်သောသို့မဟုတ်အလွန်အကျွံကိုယ်ခံစွမ်းအားတုံ့ပြန်မှုကိုကာကွယ်ရန်အတွက်တာဝန်ရှိသည်။

On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced အသည်းကင်ဆာ NEXAVAR ကိုခံနိုင်ရည်ရှိသူ။

On November 9, 2018, the US FDA approved the immunotherapy drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).

အခြားသော anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunotherapy ၏လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုအများအပြားကို လက်ရှိတွင် လုပ်ဆောင်နေပါသည်။ (Keynote-240၊ NCT02702401 နှင့် Keynote-394၊ NCT03062358) သည် အဆင့် III ဆေးခန်းသုံးစမ်းသပ်မှု နှစ်ရပ်ဖြစ်ပြီး အဆင့် III တွင် placebo ရှိသော HCC လူနာများအတွက် ဒုတိယလိုင်းကုသမှုအဖြစ် keytruda နှင့် နှိုင်းယှဉ်ပါသည်။

ထို့အပြင်ခုခံအားစစ်ဆေးရေးဂိတ်များတားဆီးမှုအသစ်ပြုလုပ်သော Tislelizumab (PD-1)၊ camrelizumab (anti-PD-1) နှင့် durvalumab (anti-PD-L1) သည်လက်ရှိတွင်ဒုတိယကုသမှုတုံ့ပြန်မှုနှုန်းများအဖြစ်အကဲဖြတ်လျက်ရှိသည်။

CTLA-4

CTLA-4 သည် CD28 homologue ဖြစ်ပြီး activated T cells ။ ၎င်းသည် immunostimulatory signal ကို transmit လုပ်သော ligand B7-1's CD28 အတွက်ယှဉ်ပြိုင်ခြင်းအားဖြင့် T cell ဆဲလ်များအားအသက်သွင်းခြင်းကိုဖိနှိပ်သည်။ အပြန်အလှန်အားဖြင့် T ဆဲလ်များသို့ inhibitory signal ကိုပေးပို့သည်။

tremelimumab (tisimumab) သည် အဆင့်မြင့် HCC ကုသမှုတွင် monotherapy သို့မဟုတ် ပေါင်းစပ်ကုထုံးအဖြစ် စမ်းသပ်ထားသော တစ်ခုတည်းသော anti-CTLA-4 ပဋိပစ္စည်းဖြစ်သည်။ အသည်းရောင်အသားဝါ C ဗိုင်းရပ်စ် (HCV)-related HCC ပါသော viremia လူနာ 20 ဦး၏ ရှေ့ပြေးစမ်းသပ်မှုတစ်ခုတွင် antitumor လုပ်ဆောင်မှု၏ တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း တုံ့ပြန်မှုနှုန်းသည် 17.6% ဖြစ်သော်လည်း antiviral လုပ်ဆောင်ချက်နှင့် သိသာထင်ရှားသော ဗိုင်းရပ်စ်ပိုးများ ကျဆင်းနေကြောင်း ပြသခဲ့သည်။

သည်အခြားတားစီးစစ်ဆေးရေးဂိတ်များနှင့်ကိုယ်ခံစွမ်းအားစစ်ဆေးရေးဂိတ်

PD-1 / PD-L1 နှင့် CTLA-4 တို့အပြင် T inhibitor inhibitors, T cell immunoglobulin mucin 3 (TIM-3) နှင့် lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) တို့ပါဝင်သည်။ anti-PD-1 / anti-PD-L1 ကုထုံးကို TIM-3 (NCT03099109) နှင့် LAG-3 (NCT03005782 နှင့် NCT01968109) ကိုပစ်မှတ်ထားသောဆေးဝါးများပေါင်းစပ်ပြီးစမ်းသပ်မှုများကိုပြုလုပ်နေပြီးဖြစ်သည်။

အဆင့်မြင့်အသည်းကင်ဆာများအတွက်ပေါင်းစပ် immunotherapy နည်းဗျူဟာ

ကိုယ်ခံစွမ်းအားစစ်ဆေးရေးဂိတ်အားတားဆီးသူများဖြင့်တစ်ကိုယ်ရေကုသမှု၏တုံ့ပြန်မှုနှုန်းသည် sorafenib ၏တုန့်ပြန်မှုနှုန်းထက်ကျော်လွန်သော်လည်းယေဘုယျအားဖြင့်အလွန်နည်းနေဆဲ (<၂၀%) ။ ထို့ကြောင့်ဆေးခန်းတွင်လူနာများတုန့်ပြန်မှုမြင့်မားစေရန်မဟာဗျူဟာများကိုကျွန်ုပ်တို့ဆက်လက်လေ့လာခဲ့သည် ဥပမာအားဖြင့်, အခြားစစ်ဆေးရေးဂိတ် inhibitors, သေးငယ်တဲ့မော်လီကျူး kinase inhibitors, အခြားစနစ်တကျနှင့်ဒေသခံကုသမှုနှင့်အတူကိုယ်ခံစွမ်းအားစစ်ဆေးရေးဂိတ် inhibitors ပေါင်းစပ်။

အဆင့်မြင့်အသည်းကင်ဆာအတွက် devarumab (durvalumab) နှင့် temlimumab (tremelimumab) ပေါင်းစပ်မှုအဆင့် ၁ / ၂ စမ်းသပ်မှုသည်ပြင်းထန်သောဆိုးရွားသောဖြစ်ရပ်များမရှိဘဲတုံ့ပြန်မှုနှုန်း ၂၀% ပြသခဲ့သည်။ ပထမအဆင့်ကုသမှုအတွက်ဤအဆင့်ပေါင်းစပ်ထားသောအဆင့် ၃ လေ့လာမှု (NCT20) ကိုလက်ရှိတွင်စုဆောင်းလျက်ရှိသည်။

ခုခံအားစစ်ဆေးရေးဂိတ်တားဆေးများနှင့် ဒေသဆိုင်ရာကုထုံးများ ( ablation ၊ ဓာတ်ရောင်ခြည်ကုထုံးနှင့် transarterial chemoembolization (TACE) အပါအဝင်) အကြားပေါင်းစပ်မှုကိုလည်း စုံစမ်းစစ်ဆေးလျက်ရှိသည်။ ဗီဇပြောင်းမှုနည်းသော အကျိတ်များနှင့် အန်တီဂျင်အသစ်နည်းသော အကျိတ်များသည် ယေဘုယျအားဖြင့် ခုခံအားကျဆင်းမှု နည်းပါးပြီး စစ်ဆေးရေးဂိတ်တားဆေးများကို အဓိက တုံ့ပြန်မှု (သို့မဟုတ်) အားနည်းသော တုံ့ပြန်မှု မရှိပါ။ ဒေသဆိုင်ရာ ကုသမှုနှင့် ဓာတ်ရောင်ခြည်ကုထုံးများသည် ရောင်ရမ်းမှုကို ဖြစ်ပေါ်စေပြီး သွေးကြောထဲသို့ ထုတ်ပေးသည့် antigens အသစ်များကို ထုတ်လုပ်ပေးသည်။ ထို့ကြောင့်၊ checkpoint inhibitors နှင့် local area therapy ပေါင်းစပ်မှုသည် checkpoint inhibitors များကို sensitivity တိုးလာရန် မျှော်လင့်ပါသည်။

လူနာ 32 ဦးကို ပဏာမလေ့လာမှုတစ်ခုတွင် temlimumab (tremelimumab) ကို radiofrequency ablation သို့မဟုတ် TACE နှင့် ပေါင်းစပ်အသုံးပြုခဲ့သည်။ လူနာများ၏ 25% အထိ တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း တုံ့ပြန်မှုကို တွေ့ရှိရသည်။

ကမ္ဘာလုံးဆိုင်ရာကင်ဆာပညာရှင်ကွန်ယက်၏ဆေးဘက်ဆိုင်ရာဌာနသည်သင်၏ရည်ညွှန်းချက်အတွက်အောက်ပါဇယားတွင် immunotherapy စစ်ဆေးရေးဂိတ်အားတားဆီးဆေးသွင်းကုသခြင်းနှင့်ပေါင်းစပ်ကုထုံး၏လက်ရှိလက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများကိုဖော်ပြထားသည်။ ပါ ၀ င်လိုသူများသည်ဆေးကုသမှုဌာနကိုကြိုတင်စစ်ဆေးအကဲဖြတ်နိုင်သည်။

ကိုယ်ခံစွမ်းအားဆဲလ်ကုထုံး

CAR-T CELL ကုထုံး

T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including ဖူးရောင်နာ cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in တရုတ်နိုင်ငံ) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.

NK ဆဲလ်ကုထုံး

NK (သဘာဝလူသတ်သမားဆဲလ်၊ NK) သည်အင်အားအကောင်းဆုံးကင်ဆာရောဂါကိုခံနိုင်ရည်ရှိသောကိုယ်ခံအားဆဲလ်ဖြစ်သည်။ အင်အားအကောင်းဆုံးသောနေရာတွင်သူသည် antigen တင်ဆက်မှုလုပ်ငန်းစဉ်မပါဘဲနှင့်အခြားလူများသတင်းပို့ခြင်းမရှိဘဲနိုင်ငံခြားအလောင်းများ (ဗိုင်းရပ်စ်နှင့်ဘက်တီးရီးယားကူးစက်မှု) များကိုအလျင်အမြန်လျင်မြန်စွာဖယ်ရှားနိုင်သည်။ ဆဲလ်များ၊ ကင်ဆာဆဲလ်များ၊

“ Molecular Patrol” ကဲ့သို့ NK ဆဲလ်များသည်သွေးစီးဆင်းမှုကိုကင်းစောင့်သည်။ ၄ င်းတို့သည်မိမိဘာသာမှတ်ပုံတင်ခြင်း (MHC) ဟုခေါ်သောပျောက်ဆုံးသွားသောနိုင်ငံခြားဆဲလ်များသို့မဟုတ် Mutant ဆဲလ်များကိုရှာဖွေတွေ့ရှိပါက NK cell ၏ receptor သည် signal ကိုချက်ချင်းပေးပို့ပြီးပစ်မှတ်ရှိဆဲလ်အမြှေးပါးသို့ရောက်ရှိသွားသည်။ ဆိုလိုသည်မှာ NK ဆဲလ်များသည်စစ်ပွဲ၏ရှေ့တန်းစစ်မျက်နှာတွင်ရှိရမည်။ ၎င်းသည်အဆိပ်အတောက်ဖြစ်စေသောအမှုန်များကိုထုတ်လွှတ်ပြီး၊ ပစ်မှတ်ဆဲလ်များကိုလျင်မြန်စွာဖျက်သိမ်းပြီးကင်ဆာဆဲလ်များကို ၅ မိနစ်အတွင်းသေစေနိုင်သည်။

မှတ်သားသင့်သည်မှာ NK ဆဲလ်များသည်ကိုယ်ခံစွမ်းအားစနစ်၏အဓိကအစိတ်အပိုင်းအဖြစ်လူ့ခန္ဓာကိုယ်အတွင်းအဖိုးတန်ဆုံးပင်ကိုယ်ခံစွမ်းအားဆဲလ်များဖြစ်သည်။ သို့သော်၎င်းတို့သည်လူ့အရံသွေးတွင်အလွန်ရှားပါးပြီး Lymphocytes ၏ ၅% မှ ၁၀% ခန့်သာရှိသည်။ လူ့အသည်း၏အသည်းတွင်ဆဲလ် ၃၀၀ မှ ၅၀ ရာခိုင်နှုန်းသည်ဆဲလ်များမှဖြစ်သည်။ NK ဆဲလ်များကိုပျံ့နှံ့ခြင်းနှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင်အသည်း၌ NK ဆဲလ်များသည်ထူးခြားသော phenotypic ဝိသေသလက္ခဏာများနှင့်လုပ်ဆောင်မှုဆိုင်ရာလက္ခဏာများရှိသည်။ အသည်းကင်ဆာဖြစ်ပွားမှုကာလအတွင်း NK ဆဲလ်များ၏အချိုးအစားနှင့် cytokine (interferon-γ) ထုတ်လုပ်မှုနှင့် cytotoxic လှုပ်ရှားမှုများ၏လုပ်ဆောင်မှုကိုလျှော့ချပေးသည်။ ထို့ကြောင့် NK ဆဲလ်များကိုပြန်လည်အသက်ဝင်စေပြီးအကျိတ်များကိုတိုက်ခိုက်ရန်အသုံးပြုသည်
UD chemoimmunotherapy နှင့် NK ဆဲလ်များ၏မွေးစားအစားထိုး။ လက်ရှိတွင် HCC လူနာများတွင် NK ​​ဆဲလ်အခြေပြု immunotherapy ကိုစစ်ဆေးသည့်အဆင့် ၁ / II လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများရှိပြီးအများစုမှာ autologous သို့မဟုတ် allogeneic NK ဆဲလ်များအားမွေးစားလွှဲပြောင်းပေးသည်။

peptide ကာကွယ်ဆေး

Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.

GPC33 peptide vaccine ကိုသုံးပြီးအဆင့်မြင့် HCC ရှိလူနာ ၃၃ ယောက်ကိုပဏာမအဆင့် ၁ လေ့လာမှုမှာကာကွယ်ဆေးဟာကောင်းကောင်းခံနိုင်ခဲ့တယ်၊ လူနာတစ် ဦး ကတစ်စိတ်တစ်ပိုင်းကိုလွှတ်လိုက်တယ်။ (၃%)၊ ၁၉ လူနာက ၂ လ (၅၈%) မှာတည်ငြိမ်တဲ့ရောဂါရှိခဲ့တယ်။ လူနာ ၉၀ ရာခိုင်နှုန်းသည်ယေဘူယျရှင်သန်မှုနှင့်ဆက်စပ်သောတိကျသော GPC3 ကာကွယ်ဆေးကိုထိုးသွင်းပြီးနောက် cytotoxic T Lymphocyte တုန့်ပြန်မှုကိုတီထွင်ခဲ့သည်။ GPC1 peptide ကာကွယ်ဆေးနှင့်အခြားကုထုံးများကိုပေါင်းစပ်အသုံးပြုခြင်းသည်လက်ရှိတွင် ထပ်မံ၍ စူးစမ်းလေ့လာလျက်ရှိသည်။

အသည်းကင်ဆာလူနာများအတွက်စကား

ကျွန်ုပ်တို့သည် ခုခံအားစစ်ဆေးရေးဂိတ်တားဆေးများပေါ်အခြေခံသည့် နည်းဗျူဟာများသည် monotherapy အဖြစ် သို့မဟုတ် အခြားသော checkpoint inhibitors များနှင့် kinase inhibitors တို့နှင့် ပေါင်းစပ်ကာ မကြာမီတွင် အခြေခံဖြစ်လာမည့် hepatocellular carcinoma ကုသမှုတွင် ခေတ်သစ်တစ်ခုသို့ ကျွန်ုပ်တို့ရောက်ရှိနေပြီဖြစ်သည်။ ထို့အပြင်၊ Immunotherapy သုတေသနနှင့် ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအသစ်သည် ခေတ်မီလူနာများအတွက် မျှော်လင့်ချက်နှင့် ကုသမှုရွေးချယ်စရာများကို ယူဆောင်လာခဲ့သည်။ လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများ များလွန်းသောကြောင့်၊ ၎င်းတို့ကို ဤဆောင်းပါးတွင် တစ်ခုပြီးတစ်ခု မိတ်ဆက်ရန် မဖြစ်နိုင်ပေ။