Jun 2022: Menurut dapatan kajian yang baru diterbitkan oleh Perubatan Stanford pada tikus, rawatan kanser yang menggunakan sel imun pesakit sendiri yang diubah suai secara genetik untuk menyerang sel kanser adalah lebih selamat dan berkesan apabila ia boleh dihidupkan dan dimatikan oleh ubat oral.
Rawatan pertama, yang kini biasanya dirujuk sebagai terapi sel CAR-T, telah menunjukkan kejayaan yang luar biasa dalam memerangi pelbagai jenis kanser darah. Walau bagaimanapun, disebabkan fakta bahawa sesetengah pesakit mempunyai tindak balas imun terhadap sel kejuruteraan yang berpotensi membawa maut, terapi CAR-T biasanya dikhaskan untuk digunakan hanya selepas rawatan lain diterokai terlebih dahulu.
Ia juga mempunyai kadar kejayaan yang lebih rendah dalam merawat pesakit yang mempunyai tumor pepejal, seperti yang terdapat dalam kanser otak dan tulang. Penyelidik percaya bahawa ini disebabkan oleh fakta bahawa sel CAR-T terdedah kepada menerima jumlah isyarat yang berlebihan, yang menyebabkan mereka menjadi letih sebelum mereka boleh membasmi tumor pepejal. Di samping itu, berbeza dengan kanser darah, sukar untuk mengenal pasti sasaran molekul pada tumor pepejal. Sasaran molekul ini mesti hadir hanya pada sel-sel kanser dan bukan pada tisu normal untuk menjadi pilihan rawatan yang berkesan.
Para penyelidik di Stanford menghasilkan terapi sel CAR-T yang diubah suai yang mereka panggil SNIP CAR-T. Terapi ini diaktifkan dengan mengambil ubat oral untuk hepatitis yang Pentadbiran Makanan dan Dadah telah memberi lampu hijau untuk digunakan pada manusia. (Sel SNIP CAR-T tidak aktif jika ubat tidak diberikan.)
Pesakit yang berisiko mendapat reaksi buruk terhadap sel yang diubah suai secara genetik dilindungi oleh mekanisme selamat yang dipanggil keupayaan untuk menggunakan ubat untuk memodulasi tahap aktiviti sel selepas ia dimasukkan semula ke dalam pesakit. Para penyelidik juga mendapati bahawa sel CAR-T yang diubah suai adalah lebih berkesan dalam memerangi kanser pepejal dalam tikus makmal. Mereka berteori bahawa ini mungkin berlaku kerana sel mengalami tempoh rehat yang singkat dan berulang semasa ubat harian sedang dimetabolismekan dalam badan haiwan.
Crystal Mackall, MD, Profesor Keluarga Ernest dan Amelia Gallo serta seorang profesor pediatrik dan perubatan, menyatakan bahawa mereka telah membangunkan terapi CAR-T "kawalan jauh" yang boleh disesuaikan untuk setiap pesakit individu. “Sel CAR-T yang diubah suai secara genetik ini bukan sahaja lebih selamat, malah ia juga lebih berkuasa dan serba boleh berbanding sel CAR-T yang pada asalnya dibangunkan. Ia adalah sistem berteknologi tinggi yang semua perkara dipertimbangkan.”
Mackall ialah pengarang kanan kajian itu dan ia diterbitkan dalam talian pada 27 April dalam jurnal Cell. Pengarang utama kajian itu ialah Louai Labanieh, yang merupakan pelajar siswazah.
Menurut Labanieh, "Saya terkejut dengan sejauh mana sel SNIP CAR-T lebih baik daripada terapi CAR-T konvensional." "Sel SNIP CAR-T menyembuhkan sepenuhnya tikus dengan tumor pepejal dalam tulang dan sistem saraf," berbeza dengan rawatan CAR-T konvensional, yang merupakan kegagalan sepenuhnya.
Oleh kerana FDA telah memberi restu kepada ubat oral yang merangsang aktiviti sel SNIP CAR-T, para penyelidik optimis bahawa mereka akan dapat memulakan ujian klinikal pada orang yang mempunyai tumor pepejal dalam tempoh 24 bulan akan datang.
Meletakkan sel imun untuk bekerja
Sel CAR-T ialah sel imun yang dipanggil sel T yang dikumpul daripada pesakit dan direka bentuk secara genetik di makmal untuk mengenali dan menyerang sel kanser dengan molekul tertentu pada permukaannya. Sel-sel ini kemudiannya digunakan untuk membuat sel CAR-T. Sel CAR-T kemudiannya boleh digunakan untuk merawat pesakit. Selepas itu, antigen dimasukkan semula ke dalam pesakit untuk melawan penyakit. Apabila reseptor pada sel CAR-T mengikat sasaran pada sel kanser, ia memulakan tindak balas berantai di dalam sel CAR-T yang menghantar isyarat kepada sel untuk membunuh sel kanser.
Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) memberikan kelulusan awal untuk penggunaan terapi sel CAR-T pada 2017 untuk rawatan leukemia limfoblastik akut pada kanak-kanak dan dewasa muda. Sejak itu, ia juga telah diluluskan untuk digunakan pada orang dewasa yang mengalami pelbagai bentuk kanser darah lain, seperti pelbagai myeloma dan beberapa jenis limfoma yang berbeza. Sel CAR-T yang mengenali molekul lain atau dua sasaran molekul dan bukannya satu sedang diuji oleh penyelidik. Bentuk asal terapi menyasarkan molekul pada permukaan sel kanser yang dipanggil CD19.
Matlamat Labanieh adalah untuk mereka bentuk sistem CAR-T yang, apabila sel telah dipindahkan semula ke dalam pesakit, boleh dipantau dan diselaraskan dengan mudah. Dia melakukan ini dengan memperkenalkan protein virus yang dikenali sebagai protease ke dalam sel CAR-T. Reseptor CAR-T, yang terletak di bahagian sitoplasma membran sel, dibelah oleh protease ini, yang seterusnya menyekat lata isyarat yang memulakan aktiviti pembunuhan sel. Protease boleh menjadi tidak aktif dengan menggunakan ubat grazoprevir, yang dibenarkan untuk digunakan dalam rawatan hepatitis C. Sel-sel tidak aktif apabila ubat tidak hadir, tetapi sebaik sahaja ia ada, ia menjadi aktif dan mula menghapuskan kanser sel daripada badan.
Dengan ketiadaan grazoprevir, Labanieh dan rakan-rakannya menunjukkan bahawa sel SNIP CAR-T menjadi tidak aktif dalam tikus makmal. Sebaliknya, protease dapat dihalang dan sel SNIP CAR-T dapat diaktifkan apabila grazoprevir diberikan kepada tikus secara lisan. Dalam model tetikus ketoksikan maut akibat CAR-T, tikus yang dirawat dengan sel SNIP CAR-T dapat pulih selepas rawatan grazoprevir dihentikan. Ini menunjukkan bahawa sistem ini berpotensi untuk bertindak sebagai alternatif yang lebih selamat untuk pesakit daripada terapi CAR-T konvensional.
Menurut Labanieh, "usaha sebelum ini untuk mencipta sel CAR-T yang boleh dikawal oleh ubat telah menghasilkan sistem yang sama ada sangat cerewet atau bocor." Ini adalah kali pertama kami dapat memperhalusi aktiviti mereka ke tahap tertentu.
Di samping itu, Mackall menyatakan bahawa "apabila sistem SNIP CAR-T dengan dos penuh grazoprevir dihidupkan, ia berada pada kuasa penuh." “Dan sebaik sahaja grazoprevir hilang, tiada lagi rawatan. Ini amat penting untuk pesakit yang mengalami ketoksikan. Kami mempunyai keupayaan untuk menghentikan sel daripada membiak, yang akan memberi pesakit sedikit masa untuk menjadi lebih baik. Majoriti suis keselamatan lain bertujuan sama ada untuk menghapuskan sel CAR-T sepenuhnya atau mematikannya secara kekal. Ada kemungkinan pesakit akan berjaya melalui rawatan, tetapi mereka tidak akan sembuh daripada kanser mereka.
Rawatan tumor pepejal
Apabila penyelidik menguji keupayaan sel SNIP CAR-T untuk melawan kanser pepejal pada tikus, mereka mendapati bahawa mereka jauh lebih berkesan daripada terapi CAR-T konvensional. Dalam banyak kes, penyelidik dapat menyembuhkan tikus yang mempunyai kanser otak yang dikenali sebagai medulloblastoma atau kanser tulang yang dikenali sebagai osteosarcoma.
Tanpa diduga, mereka juga mendapati bahawa melaraskan dos grazoprevir menjadikan sel CAR-T lebih mendiskriminasi, mengarahkan aktiviti pembunuhan mereka ke arah sel kanser dengan tahap molekul sasaran yang tinggi sambil menyelamatkan tisu normal dengan tahap molekul yang sama yang lebih rendah. Ini adalah penemuan penting kerana ia menerangkan bagaimana sel CAR-T dapat membezakan antara sel kanser dan tisu normal. Menurut penyelidik, keupayaan kejuruteraan sel CAR-T untuk mengenali molekul sasaran yang turut terdapat pada sel sihat berpotensi meningkatkan keupayaan seseorang untuk memerangi tumor pepejal manusia dengan ketara.
Mackall mencirikan kemungkinan ini sebagai "kemungkinan yang sangat menarik." "Sekiranya kita dapat menurunkan aktiviti sel SNIP CAR-T hanya dengan melaraskan dos grazoprevir, maka kita akan dapat menentukan terapi secara individu untuk setiap pesakit dengan tepat. Ini sama ada akan menghalang ketoksikan atau memacu sel CAR-T untuk membunuh sel kanser dan bukannya tisu biasa. Kami percaya bahawa rawatan untuk kanser ini adalah generasi akan datang dan akan merevolusikan bidang sel CAR-T.
Pengarang lain dari Stanford termasuk Robbie Majzner, MD, penolong profesor pediatrik; sarjana pasca doktoral Dorota Klysz dan Sean Yamada-Hunter, PhD; seorang saintis penyelidikan kanan bernama Elena Sotillo, PhD; penyelidik sains hayat Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath, dan Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Kajian ini dijayakan dengan pembiayaan daripada Institut Kesihatan Kebangsaan (geran U54 CA232568-01, DP2 CA272092, dan U01CA260852), Yayasan Sains Kebangsaan, Stand Up 2 Cancer, Institut Parker untuk Imunoterapi Kanser, Lyell Immunopharma, Virginia dan Dana DK Ludwig untuk Penyelidikan Kanser, Institut Penyelidikan Kanser, Bantuan Kanser Jerman, dan lain-lain.
Sehubungan dengan kajian itu, Labanieh, Mackall, Majzner, dan Lin semuanya disenaraikan sebagai pencipta bersama pada paten. Mackall ialah salah seorang pengasas bersama tiga syarikat yang sedang berusaha membangunkan terapi berasaskan CAR-T. Syarikat-syarikat ini ialah Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences, dan Link Cell Therapies. Labanieh ialah perunding untuk Syncopation Life Sciences selain menjadi pengasas bersama syarikat itu. Labanieh, Majzner, Sotillo, dan Weber semuanya adalah perunding untuk Lyell Immunopharma serta pemegang saham dalam syarikat itu.
Untuk maklumat klik disini.
