Rawatan imunoterapi dan barah
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, populariti imunoterapi dalam bidang onkologi terus meningkat. Lancet Oncol menerbitkan keputusan awal kajian Keynote-012 yang menilai keberkesanan pembrolizumab perencat PD-L1 pada pesakit dengan kanser gastrik lanjutan pada 3 Mei, yang menarik banyak perhatian. Profesor Elizabeth C Smyth dari Hospital Diraja Marsden di England menafsirkan kajian itu, yang boleh membawa kita beberapa pemikiran dan inspirasi.
Prognosis kanser gastrik maju adalah buruk, dan kurang dari 10-15% pesakit metastatik dapat bertahan lebih dari 2 tahun. Trastuzumab dan ramoluzumab untuk rawatan barisan kedua pesakit barah gastrik positif HER2 sedikit sebanyak dapat meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan. Oleh kerana terdapat banyak contoh kegagalan ubat terapeutik dalam bidang barah gastrik, nampaknya ubat-ubatan ini telah mencapai sedikit kejayaan. Dalam status rawatan kanser gastrik maju yang mencabar ini, kajian Keynote-012 yang dilakukan oleh Profesor Kei Muro dan rakan-rakan pada awalnya menunjukkan hasil positif, menunjukkan bahawa perencat PD-L1 mempunyai potensi nilai terapi pada barah gastrik lanjut.
Hasil kajian Keynote-012 sangat mengejutkan
Dalam kajian Keynote-012, pesakit positif PD-L1 dengan barah gastrik maju menerima pembrolizumab antibodi anti-PD-1 hingga perkembangan penyakit atau kejadian buruk yang tidak dapat ditoleransi. Kajian ini menyaring sejumlah 162 pesakit dengan barah gastrik maju, di mana 65 (40%) positif untuk ekspresi PD-L1, dan akhirnya 39 (24%) pesakit terdaftar dalam kajian Fasa 1B multisenter antarabangsa ini. Menariknya, 17 daripada 32 pesakit (53%) mengalami regresi tumor; 8 daripada 36 (22%) pesakit dengan keberkesanan yang dapat dinilai telah mengesahkan pengurangan sebahagian. Kadar remisi ini konsisten dengan hasil percubaan imunoterapi pada barah lain, dengan masa tindak balas rata-rata 40 minggu, dan 4 dari 36 pesakit (11%) dengan pengampunan penyakit tidak menunjukkan perkembangan penyakit pada masa pelaporan. Seperti yang dijangkakan, 9 pesakit (23%) mengalami kejadian buruk yang berkaitan dengan imun. Tidak ada pesakit yang menghentikan rawatan kerana kejadian buruk yang berkaitan dengan imun. Berbanding dengan 11% hingga 30% pesakit dalam percubaan kemoterapi lini kedua, hasilnya sangat mengejutkan. Memandangkan fakta bahawa hasil survival ujian klinikal kanser gastrik antarabangsa baru-baru ini dipengaruhi oleh perbezaan wilayah, Kei Muro dan rakan sekerja membuktikan bahawa kelangsungan hidup pesakit Asia dan bukan Asia dalam percubaan Keynote-012 adalah serupa.
Bolehkah ungkapan PD-L1 meramalkan keberkesanan imunoterapi?
Pemeriksaan ujian Keynote-012 menggunakan imunohistokimia untuk mengesan ekspresi PD-L1. Pesakit dengan sel tumor, sel imun atau kedua-dua sel sel ini perlu menyatakan sekurang-kurangnya 1% PD-L1 agar layak menjalani percubaan. Penulis kemudian menilai semula status PD-L1 menggunakan ujian yang berbeza. Hasil pengujian kedua menunjukkan bahawa ekspresi PD-L1 dalam sel imun, bukan sel tumor, dikaitkan dengan keberkesanan pembrolizumab dalam barah gastrik. Kedua, 8 dari 35 spesimen biopsi yang dapat dinilai mempunyai hasil PD-L1 yang negatif. Hasil ini menunjukkan kerumitan analisis PD-L1 secara umum, terutama penilaian biomarker untuk kanser gastrik. Penyimpangan ini mungkin disebabkan oleh perubahan dinamik dalam ekspresi PD-L1 setelah rawatan, perbezaan kaedah penilaian, dan heterogenitas kanser gastrik. Oleh itu, tidak jelas sama ada dalam ujian klinikal masa lalu tanpa pemeriksaan biomarker, beberapa pesakit dengan pesakit negatif PD-L1 yang nampaknya menerima rawatan ubat anti-PD1 untuk pengampunan penyakit berkaitan dengan heterogenitas ekspresi biomarker, Atau apakah ada hubungan yang sebenarnya antara biomarker dan keberkesanan. Penyelidikan lebih lanjut diperlukan
Kaedah terbaik untuk menilai ekspresi PD-L1 dan apakah itu biomarker ramalan yang benar dan berkesan dalam imunoterapi kanser gastrik. Penulis juga melaporkan hasil awal ekspresi gen interferon gamma sebagai biomarker untuk ramalan bebas lesi tisu primer. Sekiranya hasil ini disahkan, ia dapat membantu mengelakkan beberapa masalah berkaitan imunohistokimia pada masa akan datang.
Isu yang perlu difikirkan lebih jauh
Sudah tentu, ujian sampel kecil seperti Keynote-012 pasti mempunyai beberapa masalah. Pertama, tidak jelas apakah ada interaksi antara kemoterapi yang diterima pada masa lalu dan keberkesanan pembrolizumab. Walaupun beberapa pesakit yang bertindak balas hanya menerima kemoterapi lini pertama atau kurang sebelum pembrolizumab, kebanyakan (63%) pesakit yang menjawab telah menerima terapi barah kedua atau lebih. Lebih-lebih lagi, Keynote-012 adalah sampel kecil dari ujian klinikal awal dan tidak dapat dimasukkan ke dalam kebanyakan pesakit dengan kanser gastrik maju dengan kelangsungan hidup yang pendek, yang dapat membuat kadar tindak balas yang relatif lambat dan imunoterapi yang berkaitan dengan kebatilan.
Hasil kemajuan hampir tidak meyakinkan. Beberapa ujian klinikal yang sedang dijalankan berusaha untuk menentukan jangka masa imunoterapi yang optimum untuk pesakit barah gastrik. Kedua, walaupun secara teori, pesakit barah gastrik dengan mikrosom yang tidak stabil seharusnya lebih sesuai untuk imunoterapi, dan
Dalam percubaan Keynote-012, hanya separuh daripada pesakit dengan ketidakstabilan mikrosatelit yang dirawat dengan pembrolizumab bertindak balas. Subjenis barah gastrik ini merangkumi 22% daripada keseluruhan pesakit barah gastrik dan patut dikaji lebih lanjut. Akhirnya, parameter yang menilai hasil positif ujian klinikal imunoterapi kanser gastrik ini juga perlu dipertimbangkan dengan teliti. Bahagian pesakit yang mengalami pengampunan penyakit dalam percubaan Keynote-012 lebih kecil daripada pada percubaan RAINBOW dengan paclitaxel dan ramolizumab gabungan. Sebenarnya, ujian Keynote-012 adalah negatif dari definisi statistik semata-mata. Pesakit yang bertindak balas tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup tanpa kemajuan dan kelangsungan hidup keseluruhan. Pada masa akan datang, ujian klinikal yang berterusan juga perlu memberi perhatian kepada isu-isu ini.
Ujian klinikal yang berkaitan dengan rawatan anti-CTLA-4 dan anti-PD-1 telah berjaya dalam melanoma. Sebagai perbandingan, hasil percubaan Keynote-012 nampaknya sedikit optimis. Walau bagaimanapun, kadar kematian tahunan kanser gastrik di seluruh dunia adalah tiga kali ganda daripada melanoma malignan, jadi hasil kajian ini masih sangat penting. Bagi kebanyakan pesakit kanser gastrik yang tidak mempunyai rawatan yang berkesan, penemuan semasa adalah langkah pertama yang menarik untuk mencapai pengampunan penyakit jangka panjang. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, populariti imunoterapi dalam bidang onkologi terus meningkat. Lancet Oncol menerbitkan hasil awal kajian Keynote-012 yang menilai keberkesanan pembrolizumab perencat PD-L1 pada pesakit dengan kanser gastrik maju pada 3 Mei, yang menarik banyak perhatian. Profesor Elizabeth C Smyth dari Hospital Royal Marsden di England menafsirkan kajian itu, yang dapat membawa kita beberapa pemikiran dan inspirasi.
Prognosis kanser gastrik maju adalah buruk, dan kurang dari 10-15% pesakit metastatik dapat bertahan lebih dari 2 tahun. Trastuzumab dan ramoluzumab untuk rawatan barisan kedua pesakit barah gastrik positif HER2 sedikit sebanyak dapat meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan. Oleh kerana terdapat banyak contoh kegagalan ubat terapeutik dalam bidang barah gastrik, nampaknya ubat-ubatan ini telah mencapai sedikit kejayaan. Dalam status rawatan kanser gastrik maju yang mencabar ini, kajian Keynote-012 yang dilakukan oleh Profesor Kei Muro dan rakan-rakan pada awalnya menunjukkan hasil positif, menunjukkan bahawa perencat PD-L1 mempunyai potensi nilai terapi pada barah gastrik lanjut.
Hasil kajian Keynote-012 sangat mengejutkan
Dalam kajian Keynote-012, pesakit positif PD-L1 dengan barah gastrik maju menerima pembrolizumab antibodi anti-PD-1 hingga perkembangan penyakit atau kejadian buruk yang tidak dapat ditoleransi. Kajian ini menyaring sejumlah 162 pesakit dengan barah gastrik maju, di mana 65 (40%) positif untuk ekspresi PD-L1, dan akhirnya 39 (24%) pesakit terdaftar dalam kajian Fasa 1B multisenter antarabangsa ini. Menariknya, 17 daripada 32 pesakit (53%) mengalami regresi tumor; 8 daripada 36 (22%) pesakit dengan keberkesanan yang dapat dinilai telah mengesahkan pengurangan sebahagian. Kadar remisi ini konsisten dengan hasil percubaan imunoterapi pada barah lain, dengan masa tindak balas rata-rata 40 minggu, dan 4 dari 36 pesakit (11%) dengan pengampunan penyakit tidak menunjukkan perkembangan penyakit pada masa pelaporan. Seperti yang dijangkakan, 9 pesakit (23%) mengalami kejadian buruk yang berkaitan dengan imun. Tidak ada pesakit yang menghentikan rawatan kerana kejadian buruk yang berkaitan dengan imun. Berbanding dengan 11% hingga 30% pesakit dalam percubaan kemoterapi lini kedua, hasilnya sangat mengejutkan. Memandangkan fakta bahawa hasil survival ujian klinikal kanser gastrik antarabangsa baru-baru ini dipengaruhi oleh perbezaan wilayah, Kei Muro dan rakan sekerja membuktikan bahawa kelangsungan hidup pesakit Asia dan bukan Asia dalam percubaan Keynote-012 adalah serupa.
Bolehkah ungkapan PD-L1 meramalkan keberkesanan imunoterapi?
Pemeriksaan ujian Keynote-012 menggunakan imunohistokimia untuk mengesan ekspresi PD-L1. Pesakit dengan sel tumor, sel imun atau kedua-dua sel sel ini perlu menyatakan sekurang-kurangnya 1% PD-L1 agar layak menjalani percubaan. Penulis kemudian menilai semula status PD-L1 menggunakan ujian yang berbeza. Hasil pengujian kedua menunjukkan bahawa ekspresi PD-L1 dalam sel imun, bukan sel tumor, dikaitkan dengan keberkesanan pembrolizumab dalam barah gastrik. Kedua, 8 dari 35 spesimen biopsi yang dapat dinilai mempunyai hasil PD-L1 yang negatif. Hasil ini menunjukkan kerumitan analisis PD-L1 secara umum, terutama penilaian biomarker untuk kanser gastrik. Penyimpangan ini mungkin disebabkan oleh perubahan dinamik dalam ekspresi PD-L1 setelah rawatan, perbezaan kaedah penilaian, dan heterogenitas kanser gastrik. Oleh itu, tidak jelas sama ada dalam ujian klinikal masa lalu tanpa pemeriksaan biomarker, beberapa pesakit dengan pesakit negatif PD-L1 yang nampaknya menerima rawatan ubat anti-PD1 untuk pengampunan penyakit berkaitan dengan heterogenitas ekspresi biomarker, Atau apakah ada hubungan yang sebenarnya antara biomarker dan keberkesanan. Penyelidikan lebih lanjut diperlukan
Kaedah terbaik untuk menilai ekspresi PD-L1 dan apakah itu biomarker ramalan yang benar dan berkesan dalam imunoterapi kanser gastrik. Penulis juga melaporkan hasil awal ekspresi gen interferon gamma sebagai biomarker untuk ramalan bebas lesi tisu primer. Sekiranya hasil ini disahkan, ia dapat membantu mengelakkan beberapa masalah berkaitan imunohistokimia pada masa akan datang.
Isu yang perlu difikirkan lebih jauh
Sudah tentu, ujian sampel kecil seperti Keynote-012 pasti mempunyai beberapa masalah. Pertama, tidak jelas apakah ada interaksi antara kemoterapi yang diterima pada masa lalu dan keberkesanan pembrolizumab. Walaupun beberapa pesakit yang bertindak balas hanya menerima kemoterapi lini pertama atau kurang sebelum pembrolizumab, kebanyakan (63%) pesakit yang menjawab telah menerima terapi barah kedua atau lebih. Lebih-lebih lagi, Keynote-012 adalah sampel kecil dari ujian klinikal awal dan tidak dapat dimasukkan ke dalam kebanyakan pesakit dengan kanser gastrik maju dengan kelangsungan hidup yang pendek, yang dapat membuat kadar tindak balas yang relatif lambat dan imunoterapi yang berkaitan dengan kebatilan.
Hasil kemajuan hampir tidak meyakinkan. Beberapa ujian klinikal yang sedang dijalankan berusaha untuk menentukan jangka masa imunoterapi yang optimum untuk pesakit barah gastrik. Kedua, walaupun secara teori, pesakit barah gastrik dengan mikrosom yang tidak stabil seharusnya lebih sesuai untuk imunoterapi, dan
Dalam percubaan Keynote-012, hanya separuh daripada pesakit dengan ketidakstabilan mikrosatelit yang dirawat dengan pembrolizumab bertindak balas. Subjenis barah gastrik ini merangkumi 22% daripada keseluruhan pesakit barah gastrik dan patut dikaji lebih lanjut. Akhirnya, parameter yang menilai hasil positif ujian klinikal imunoterapi kanser gastrik ini juga perlu dipertimbangkan dengan teliti. Bahagian pesakit yang mengalami pengampunan penyakit dalam percubaan Keynote-012 lebih kecil daripada pada percubaan RAINBOW dengan paclitaxel dan ramolizumab gabungan. Sebenarnya, ujian Keynote-012 adalah negatif dari definisi statistik semata-mata. Pesakit yang bertindak balas tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup tanpa kemajuan dan kelangsungan hidup keseluruhan. Pada masa akan datang, ujian klinikal yang berterusan juga perlu memberi perhatian kepada isu-isu ini.
Ujian klinikal yang berkaitan dengan rawatan anti-CTLA-4 dan anti-PD-1 telah berjaya dalam melanoma. Sebagai perbandingan, hasil percubaan Keynote-012 nampaknya sedikit optimis. Walau bagaimanapun, kadar kematian tahunan kanser gastrik di seluruh dunia adalah tiga kali ganda daripada melanoma malignan, jadi hasil kajian ini masih sangat penting. Bagi kebanyakan pesakit barah gastrik yang tidak mendapat rawatan yang berkesan, penemuan semasa adalah langkah pertama yang menarik untuk mencapai pengampunan penyakit jangka panjang.
