Kanser hati
Liver cancer is currently the fifth most common cause of cancer-related death in the world. The current first-line systemic treatment drug is mainly sorafenib, but usually only prolongs the overall survival of 3 months, and has serious side effects.
In 2010, immunotherapy was first successful in melanoma. Since then, it has targeted the immunosuppressive molecule PD-1, programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA -4) Monoclonal antibodies have been approved for listing one after another, breaking through the fortress of various solid tumors and bringing huge survival benefits to patients with advanced cancer, including hepatocellular carcinoma.
For example, data from stage I / II immune checkpoint inhibitors of advanced hepatocellular carcinoma show that the durable objective response rate for first-line and second-line use is about 20%. Clinical studies of anti-PD-1 / anti-PD-L1 in combination with other checkpoint molecules are also underway. In addition to immune checkpoint inhibitors, other strategies for using the immune system, including CAR-T cell NK cell therapy and peptide vaccines against hepatocellular carcinoma antigens, have also entered Phase I / II studies. Below we will systematically take stock for everyone.
Perencat pusat pemeriksaan imun
PD-1 dan PD-L1 / PD-L2
Pusat pemeriksaan imun adalah molekul permukaan sel T yang dapat menekan atau merangsang sistem imun. Yang penting, mereka bertanggungjawab untuk menjaga toleransi mereka sendiri dan mencegah tindak balas imun yang tidak perlu atau berlebihan.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced kanser hati yang tahan terhadap NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the imunoterapi drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Several clinical trials of other anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunotherapy are currently underway. (Keynote-240, NCT02702401 and Keynote-394, NCT03062358) are two phase III clinical trials comparing keytruda as a second-line treatment for advanced HCC patients with placebo.
Sebagai tambahan, beberapa perencat pusat pemeriksaan imun baru Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) dan durvalumab (anti-PD-L1) kini sedang dinilai sebagai kadar tindak balas rawatan lini kedua.
CTLA-4
CTLA-4 adalah homolog CD28 yang dinyatakan pada sel T yang diaktifkan. Ini menekan pengaktifan sel T dengan bersaing untuk CD7 ligan B1-28, yang memancarkan isyarat imunostimulasi, dan seterusnya memberikan isyarat penghambatan ke sel T.
tremelimumab (tisimumab) is the only anti-CTLA-4 antibody tested as monotherapy or combination therapy in the treatment of advanced HCC. A small pilot clinical trial of 20 viremia patients with hepatitis C virus (HCV) -related HCC showed that not only the partial response rate of antitumor activity was 17.6%, but also showed antiviral activity and significant viral load Down.
Pusat pemeriksaan lain dan pusat pemeriksaan imun
Sebagai tambahan kepada PD-1 / PD-L1 dan CTLA-4, terdapat reseptor penghambat lain, termasuk sel T T immunoglobulin mucin 3 (TIM-3) dan gen pengaktifan limfosit 3 (LAG-3). Percubaan yang menggabungkan terapi anti-PD-1 / anti-PD-L1 dengan ubat-ubatan yang mensasarkan TIM-3 (NCT03099109) dan LAG-3 (NCT03005782 dan NCT01968109) sudah dijalankan.
Strategi imunoterapi gabungan untuk kanser hati yang maju
Walaupun kadar tindak balas rawatan agen tunggal dengan perencat pusat pemeriksaan imun jauh melebihi kadar tindak balas sorafenib, tetapi secara keseluruhannya masih sangat rendah (<20%). Oleh itu, di klinik, kami terus meneroka strategi untuk memaksimumkan tindak balas pesakit. Contohnya, gabungan perencat pusat pemeriksaan imun dengan perencat pusat pemeriksaan yang lain, perencat kinase molekul kecil, rawatan sistemik dan tempatan yang lain.
Percubaan fasa I / II kombinasi devarumab (durvalumab) dan temlimumab (tremelimumab) untuk kanser hati yang maju menunjukkan kadar tindak balas 20% tanpa kejadian buruk yang serius. Kajian fasa III (NCT03298451) gabungan ini untuk rawatan lini pertama sedang direkrut.
The synergy between immune checkpoint inhibitors and local therapies (including ablation, radiation therapy and transarterial chemoembolization (TACE)) is also being investigated. Tumors with low mutation load and fewer new antigens are generally less immunogenic and have no / low response (or primary resistance) to checkpoint inhibitors. Local treatment and radiation therapy induce inflammation and produce new antigens that are released into the bloodstream. Therefore, the combination of checkpoint inhibitors and local area therapy is expected to increase sensitivity to checkpoint inhibitors.
In a preliminary study of 32 patients, temlimumab (tremelimumab) was used in combination with radiofrequency ablation or TACE. Partial reactions are observed in up to 25% of patients.
Jabatan perubatan Jaringan Onkologi Global menyenaraikan ujian klinikal semasa terapi monoterapi dan terapi kombinasi perencat imunoterapi dalam jadual berikut untuk rujukan anda. Mereka yang ingin mengambil bahagian boleh menghubungi jabatan perubatan untuk penilaian awal.
Terapi sel imun
TERAPI SEL CAR-T
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tumor cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
Terapi sel NK
NK (sel pembunuh semula jadi, NK) adalah sel imun dengan kesan anti-barah terkuat. Tempat yang paling kuat adalah ia dapat mengasingkan badan asing secara langsung dan cepat (jangkitan virus dan bakteria) tanpa proses penyampaian antigen dan tanpa orang lain melaporkan. Sel, sel barah, sel penuaan, dll.)
Sel NK, seperti "Molecular Patrol", meronda aliran darah. Sebaik sahaja mereka menjumpai sel asing atau sel mutan yang kehilangan identiti diri mereka (disebut MHC), reseptor sel NK segera menghantar isyarat dan bergegas ke membran sel sasaran. Maksudnya, sel NK mesti berada di barisan depan pertempuran. Ia melepaskan zarah beracun ke dalamnya, dengan cepat melarutkan sel sasaran, dan menyebabkan sel barah mati dalam masa 5 minit.
Perlu diingatkan bahawa sel-sel NK, sebagai bahagian inti sistem kekebalan tubuh, adalah sel-sel imun bawaan yang paling berharga dalam tubuh manusia, tetapi sel-sel ini sangat jarang berlaku dalam darah periferal manusia, hanya 5% -10% limfosit. Sel menyumbang 30-50% limfosit di bahagian hati manusia. Berbanding dengan sel-sel NK yang beredar, sel-sel NK di hati mempunyai ciri-ciri fenotipik dan ciri-ciri fungsional yang unik, menunjukkan sitotoksisitas yang lebih tinggi kepada sel-sel tumor. Semasa berlakunya barah hati, bahagian sel NK dan fungsi pengeluaran sitokin (interferon-γ) dan aktiviti sitotoksik dikurangkan. Oleh itu, terapi yang mengaktifkan semula sel NK dan menggunakannya untuk menyerang tumor
chemoimmunotherapy dan transplantasi adopsi sel NK. Pada masa ini terdapat 7 ujian klinikal fasa I / II yang menyiasat imunoterapi berasaskan sel NK pada pesakit HCC, yang kebanyakannya menggunakan pemindahan angkat sel NK autologous atau allogeneic.
Vaksin peptida
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Kajian fasa awal I terhadap 33 pesakit dengan HCC maju menggunakan vaksin peptida GPC3 menunjukkan bahawa vaksin dapat diterima dengan baik, 1 pesakit mengalami remisi separa (3%), dan 19 pesakit mengalami penyakit stabil pada 2 bulan (58%). Sembilan puluh peratus pesakit mengalami tindak balas limfosit T sitotoksik setelah induksi dengan vaksin GPC3 tertentu, yang dikaitkan dengan kelangsungan hidup keseluruhan. Penggunaan gabungan vaksin peptida GPC3 dan terapi lain sedang diterokai dengan lebih lanjut.
Perkataan untuk pesakit barah hati
Kami telah memasuki era baharu dalam rawatan karsinoma hepatoselular, di mana strategi berdasarkan perencat pusat pemeriksaan imun tidak lama lagi akan menjadi asas, sama ada sebagai monoterapi atau digabungkan dengan perencat pusat pemeriksaan dan perencat kinase yang lain. Di samping itu, penyelidikan dan pembangunan Imunoterapi baharu juga telah membawa lebih banyak harapan dan pilihan rawatan kepada pesakit lanjutan. Kerana terdapat terlalu banyak ujian klinikal, adalah mustahil untuk memperkenalkannya satu per satu dalam artikel ini.
