Keradangan kronik boleh menyebabkan pelbagai tumor malignan termasuk kanser hati. Sebelum ini, secara amnya dipercayai bahawa keradangan secara langsung memberi kesan kepada sel-sel tumor dan merangsang pembezaan mereka untuk melindungi mereka daripada kematian. Universiti California, San Diego Michael Karin dan lain-lain mendapati bahawa hepatitis kronik merangsang kanser hati dengan menyekat pengawasan imun. (Alam. 2017 Nov 08. doi: 10.1038 / alam24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in tumor treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent kanser hati.
Para penyelidik tidak menggunakan model tetikus yang disebabkan oleh mutasi gen kejuruteraan tradisional, tetapi model tetikus yang diperoleh daripada kursus semula jadi steatohepatitis bukan alkohol (NASH). Tumor ini lebih mirip dengan kanser hati manusia. NASH adalah penyakit hati progresif kronik yang disebabkan oleh pengumpulan lemak dalam hati. Ia boleh menyebabkan kerosakan hati, fibrosis, dan sejumlah besar mutasi gen, yang membawa kepada sirosis, kegagalan hati, dan karsinoma hepatoselular.
Kajian mendapati bahawa mutasi gen berkaitan NASH boleh merangsang sistem imun, termasuk sel T sitotoksik, untuk mengenali dan menyerang sel tumor yang baru muncul; bagaimanapun, pada manusia dan tikus, hepatitis kronik juga menyebabkan pengumpulan sel IgA + limfosit imunosupresif.
Dalam pertempuran dua sel imun, sel IgA + dan sel T sitotoksik, limfosit imunosupresif menang. Sel IgA + mengekspresikan Ligand Kematian Terprogram 1 (PD-L1) dan interleukin-10, dan secara langsung menghalang limfosit CD8 + T hepatotoksik melalui PD-L1. Selepas sel T ditindas, tumor hati terbentuk dan tumbuh dalam tikus hepatitis kronik.
Di samping itu, di antara 15 tikus yang tidak mempunyai sel T sitotoksik anti-tumor, 27% daripada tikus mengembangkan tumor hati yang besar pada 6 bulan, dan tiada tikus dengan sel T sitotoksik mempunyai tumor. Hampir tiada tumor pada tikus tanpa limfosit imunosupresif, menunjukkan ketiadaan sel IgA +, supaya sel T sitotoksik boleh dilepaskan untuk melengkapkan kesan anti-tumor.
PD-L1 mempunyai kesan mendorong limfosit imunosupresif untuk menindas sel T sitotoksik, mendedahkan kelemahan mekanisme tindakan ini. Apabila penyelidik menggunakan ubat atau kejuruteraan genetik untuk menghalang PD-L1, sel IgA + telah dihapuskan dari hati. Sel T toksik yang diaktifkan semula memainkan peranan dalam menghapuskan tumor. Ini memberikan sokongan teori untuk menyekat PD-L1 dengan ubat perencat PD-1 yang boleh menyebabkan regresi kanser hati. Ahli pertama kelas ubat ini, nivolumab, baru-baru ini telah diluluskan untuk rawatan karsinoma hepatoselular lanjutan. Penyelidik sedang mengkaji bagaimana sel IgA + diagregatkan ke dalam hati, dengan harapan dapat mencari cara untuk mengganggu pengumpulan atau penjanaan sel ini, dan memberikan idea baharu untuk pencegahan atau rawatan awal kanser hati.
Nivolumab Bristol-Myers Squibb (Nivolumab, Opdivo) telah diluluskan oleh FDA AS pada September tahun ini untuk pesakit karsinoma hepatoselular selepas rawatan sorafenib, menjadi yang pertama dan satu-satunya FDA yang diluluskan dalam petunjuk ubat imun anti-tumor ini.
Pada masa ini, perencat PD-1 termasuk Pembrolizumab (Keytruda), Durvalumab AstraZeneca (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, SHR-1210 Hengrui, dll. Percubaan klinikal untuk rawatan kanser hati sedang dijalankan.
