Rawatan kanser kolorektal PD-1 / PD-L1

Colon cancer immunotherapy, rectal cancer immunotherapy, colorectal cancer immunotherapy, and colorectal cancer PD-1 / PD-L1 treatment.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV kanser kolon have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted imunoterapi options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced kanser kolorektal has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

Pada tahun 2020, pilihan rawatan baru apa yang tersedia untuk pesakit dengan barah kolorektal? Apa ubat baru yang akan dipasarkan, Jabatan Perubatan Jaringan Onkologi Global telah mengumpulkan maklumat terkini untuk rujukan anda.

Strategi rawatan ubat holistik untuk barah usus besar

1. Rawatan lini pertama

Treatment options for advanced colorectal cancer include chemotherapy, targeted and immunotherapy. Before the treatment, genetic testing must be carried out, because the doctor will make a treatment plan based on the location of the original lesion, genetic mutations and biomarker detection.

Kimia kanser kolorektal biasanya memilih gabungan pelbagai ubat. Doktor menggabungkan dan memadankan mengikut keadaan sebenar pesakit. Skema gabungan standard awal yang biasa digunakan adalah seperti berikut:

1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracil + oxaliplatin)

2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabine) + Oxaliplatin)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotecan)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotecan + oxaliplatin)

Rawatan ini biasanya digunakan bersama Avastin® (bevacizumab) untuk meningkatkan kelangsungan hidup, terutamanya untuk rawatan barah usus kiri.

Oleh itu, kita juga perlu mengingatkan semua orang bahawa rancangan rawatan dan prognosis tumor barah kolorektal yang berlaku di sebelah kiri (kolon menurun, kolon sigmoid, rektum) dan sebelah kanan (kolon menaik, kolon melintang, cecum) sama sekali berbeza, dan tidak boleh dikelirukan. Selepas diagnosis, setiap orang mesti mencari pakar yang berwibawa untuk merangka rancangan rawatan.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Pelan khusus untuk separuh kanan pesakit jenis liar RAS / RAF adalah seperti berikut. Tahap I yang disyorkan (lebih disukai): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. Berbanding dengan FOLFIRI + Avastin, kadar kelangsungan hidup FOLFOXIRI + Avastin selama 5 tahun dianggarkan meningkat dua kali ganda. Rejimen yang disyorkan Kelas II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.

2. Rawatan barisan kedua

Pada baris pertama, kami akan menggunakan bevacizumab yang digabungkan dengan kemoterapi. Sekiranya rawatan tidak berkesan, kita boleh mengubah rejimen kemoterapi dan terus menggunakan bevacizumab. Sudah tentu, juga mungkin untuk mengubah ubat yang disasarkan lain pada waktu yang sama dengan rejimen kemoterapi, untuk berubah menjadi abercept, atau ramucirumab.

3. Rawatan lini ketiga dan belakang

The choice of first-line and second-line drug options for colorectal cancer is usually some relatively standard chemotherapy drugs and targeted drugs. Starting from the third-line treatment is a back-line treatment. The back-line treatment plan can use some oral chemotherapeutic drugs that have just come out, including TAS-102, as well as S-1 (tegio), rifafine, or some immunotherapy, such as pembrolizumab (MSI-H).

Kemajuan dalam terapi sasaran tepat untuk kanser kolorektal

Dalam versi 2017 garis panduan rawatan barah kolorektal, cadangan untuk ujian genetik hanya melibatkan KRAS, NRAS, dMMR dan MSI-H, dan dalam garis panduan rawatan terbaru pada tahun 2020, sasaran baru seperti BRAF, HER2, NTRK, dll. Point yang baru dimasukkan, melalui ujian genetik, untuk memahami lebih banyak maklumat molekul kanser kolorektal, dapat membantu kita mencari lebih banyak pilihan ubat. Purata kadar kelangsungan hidup pesakit adalah lebih dari 3 tahun, yang merupakan kemajuan besar yang dibawa oleh ubat ketepatan.

1. Gen mana yang harus diuji untuk pesakit barah kolorektal

Selepas diagnosis, doktor mesti melakukan ujian genetik setiap pesakit dengan barah kolorektal metastatik (mCRC) secepat mungkin untuk menentukan subkumpulan penyakit, kerana maklumat ini dapat meramalkan prognosis rawatan, seperti penguatan HER2 menunjukkan anti-EGFR rawatan Rintangan dadah. Gen berikut mesti diuji!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Sasaran dan ubat sasaran yang kini boleh dirawat

VEGF: Bevacizumab, Apsip

VEGFR: ramucirumab, rigofinib, fruquintinib

EGFR: cetuximab, panitumumab

PD-1 / PDL-1: pamluzumab, nivolumab

CTLA-4: Ipilimumab

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Larotinib

Senarai ubat-ubatan yang disasarkan dan imunoterapi untuk kanser kolorektal yang telah diluluskan setakat ini di dalam dan luar negara:

Petunjuk untuk ubat yang disasarkan untuk kanser kolorektal

Petunjuk bevacizumab adalah : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent barah paru-paru sel yang tidak kecil.

Petunjuk untuk trastuzumab adalah : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenokarsinoma or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

Petunjuk untuk Pertuzumab adalah : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early kanser payudara.

Petunjuk Nivolumab adalah : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic limfoma kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

Petunjuk regorafenib adalah : patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab, and lapatini
b belum ada di China.

Mutasi gen EGFR

Reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR) berlaku pada kira-kira 10% barah usus besar, yang paling kerap di sebelah kiri.

Cetuximab dan panitumumab secara rasmi diluluskan oleh FDA pada tahun 2004 dan 2006 untuk rawatan barah kolorektal lanjut.

Nama ubat: panitumumab (Vectibix)

Sasaran: EGFR

Pengilang: Amgen (di luar)

Petunjuk: Kanser kolorektal positif EGFR, barah kolorektal negatif KRAS

Nama ubat: Cetuximab (Erbitux)

Sasaran: EGFR

Pengilang: Merck (luar)

Indications: advanced colorectal cancer, kanser kepala dan leher

Mutasi gen BRAF V600E

7-10% pesakit barah usus membawa mutasi BRAF V600E. Mutasi BRAF V600E adalah mutasi pengaktifan BRAF dan merupakan varian dengan bahagian BRAF yang paling tinggi.

Mempunyai ciri klinikal yang unik:

Terutama muncul di usus kanan;

Bahagian dMMR tinggi, mencapai 20%;

Prognosis mutasi BRAF V600E yang lemah;

Mod pemindahan tipikal;

Pesakit dengan gen mutant BRAF biasanya mempunyai prognosis yang buruk, dan beberapa ubat anti-barah baru yang terbukti telah menggandakan masa bertahan.

Kajian mendapati bahawa FOLFOXIRI + bevacizumab boleh menjadi rawatan terbaik untuk pesakit dengan mutasi BRAF.

Garis panduan NCCN untuk versi V2 2019 mengesyorkan rawatan barah kolorektal metastatik kedua untuk BRAF V600E:

Verofenib + irinotecan + cetuximab / panitumumab

Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab / Panitumumab

Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi rejimen ubat kedua terapi sasaran pertama yang diluluskan oleh FDA untuk pesakit dengan mCRC yang membawa mutasi BRAF.

Mutasi gen Kras

Kanser kolon liar jenis KRAS adalah rawatan pilihan pertama untuk kemoterapi kombinasi yang disasarkan, jadi apa jenis pilihan kemoterapi untuk dipilih?

Semasa memilih ubat yang disasarkan tertentu, disarankan untuk memilih rejimen kemoterapi dengan OS yang lebih lama, iaitu, cetuximab harus digabungkan dengan FOLFOX, dan bevacizumab harus digabungkan dengan FOLFIRI. Pilihan rancangan khusus perlu digabungkan dengan analisis khusus klinikal:

Sekiranya ada harapan untuk menyembuhkan, cetuximab digabungkan dengan kemoterapi umumnya lebih disukai, kerana kecekapan objektif cetuximab baru-baru ini lebih tinggi daripada bevacizumab;

Bagi pesakit dengan penyakit yang tidak dapat disembuhkan, bevacizumab digabungkan dengan kemoterapi boleh digunakan sebagai barisan pertama, diikuti oleh cetuximab atau panitumumab.

Pesakit dengan barah kolon metastatik harus diuji status mutasi RAS termasuk KRAS dan NRAS. Sekurang-kurangnya status KRAS exon 2 harus ditentukan.

Sekiranya syarat mengizinkan, status mutasi KRAS exon 2 dan NRAS perlu dijelaskan.

Bevacizumab yang digabungkan dengan kemoterapi dua ubat boleh membawa faedah PFS (median tanpa perkembangan hidup) dan OS (keseluruhan kelangsungan hidup) kepada pesakit dengan mutasi KRAS.

Bagi pesakit dengan mutasi RAS, penggunaan cetuximab mungkin memberi kesan negatif terhadap keberkesanan keseluruhan.

Pesakit dengan mutasi KRAS atau mutasi NRAS tidak boleh menggunakan cetuximab atau panitumumab.

Penguatan HER2

Penguatan atau ekspresi berlebihan HER2 didapati pada 2% hingga 6% pesakit dengan barah kolorektal maju atau metastatik.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on tumor sel-sel.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 terapi yang disasarkan may benefit patients.

Mutasi gabungan gen NTRK

Kira-kira 1 hingga 5% pesakit barah usus mengalami peleburan NTRK, dan ujian NGS disyorkan.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Hasil ujian menunjukkan bahawa kadar remisi keseluruhan subkumpulan barah gastrointestinal adalah 43%, dan kadar remisi keseluruhan pesakit barah usus adalah 50%. Tempoh tindak balas sangat berbeza, dari 3.5 bulan hingga lebih dari 14.7 bulan.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

Seorang wanita berusia 75 tahun dengan barah kolorektal metastatik (CRC) sangat bertuah:

Tumor usus besar.

Kanser peritoneal.

Metastasis hati.

Entratinib 1600mg / m 2 diambil secara lisan sekali seminggu sekali seminggu selama 4 hari berturut-turut (iaitu cuti 4 hari / 3 hari), setiap 28 hari selama tiga minggu berturut-turut. Selepas lapan minggu rawatan, lesi itu berkurang dengan ketara.

Imunoterapi barah kolorektal dan persediaan terobosan baru

Susunan prognostik: MSI-H dan BRAF jenis liar> MSI-H dan BRAF mutan> MSS dan BRAF jenis liar> MSS dan BRAF mutan.

1. Kanser kolorektal metastatik MSI-H / dMMR

Ketidakstabilan mikrosatelit yang tinggi (MSI-H) adalah faktor prognostik yang baik, dan kadar mutasi BRAF pada barah kolorektal MSI-H adalah sekitar 50%.

Inhibitor pusat pemeriksaan imun adalah rawatan yang berkesan untuk MSI-H. Inhibitor pusat pemeriksaan imun yang berlaku pada pesakit dengan MSCR jenis MSI-H termasuk pembrolizumab, nivolumab, dan ipilimumab.

Gabungan Nivolumab / Ipilimumab menunjukkan aktiviti yang kuat dalam rawatan lini pertama

Gabungan garis depan nivolumab (Opdivo) dan ipilimumab (Yervoy) telah menunjukkan manfaat klinikal yang kuat dan tahan lama pada pesakit dengan barah kolorektal metastatik (mCRC), dan ketumbuhannya adalah ketidakstabilan mikrosatelit (MSI-H) / Kecacatan pembaikan tidak sesuai (dMMR) -a FACP Heinz-Josef Lenz, MD, mengatakan orang yang mempunyai sejarah prognosis yang buruk.

Dalam percubaan Tahap II CheckMate-142, para penyelidik mengkaji keselamatan dan keberkesanan nivolumab ditambah ipilimumab dosis rendah sebagai rawatan lini pertama bagi pesakit dengan MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). Hasil sebelumnya yang dikemukakan pada persidangan ESMO 2018 menunjukkan bahawa kadar tindak balas keseluruhan (ORR) 45 pesakit adalah 60%, dan kadar kawalan penyakit adalah 84%. Pada Mesyuarat Tahunan ASCO 2019, kemas kini klinikal percubaan diumumkan. Pada masa tindak lanjut rata-rata 19.9 bulan, nisbah ORR terhadap kombinasi yang dinilai oleh penyiasat meningkat kepada 64%, dan 84% pesakit mempunyai kawalan penyakit selama ≥12 minggu.

2. Kanser kolorektal MSS

Terobosan baru dalam kanser kolorektal MSS: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab

Bagi pesakit dengan penyakit penstabilan mikrosatelit (MSS), kira-kira 53 pesakit menerima [terapi kombinasi] dan mencapai kadar tindak balas yang tinggi sebanyak 40%, yang tidak pernah didengar di bahagian pesakit refraktori ini.

Terdapat data berterusan yang menunjukkan bahawa terapi anti-VEGF mungkin mempunyai kesan sinergis dengan sekatan PD-1. Sekarang, ini adalah kali pertama di kalangan penduduk MSS. Dengan menggabungkan kedua strategi rawatan ini, kami telah melihat hasil yang sangat mengagumkan. Oleh itu, dengan menggabungkan strategi anti-VEGF dengan penindasan pusat pemeriksaan imun, pesakit dengan penyakit MSS akan mendapat manfaat survival yang lebih besar.

Kesimpulan artikel

Pada era terapi yang disasarkan, setiap pesakit dengan barah kolorektal harus lulus pengesanan MSI, analisis mutasi RAS dan BRAF, dan melakukan penguatan HER2, NTRK dan pengesanan gen lain sejauh mungkin. Ujian genetik (NGS) akan dimasukkan dalam standard Pemeriksaan awal untuk kebanyakan pesakit. Kini pesakit domestik dapat diuji melalui Rangkaian Onkologi Global.

Kita hidup dalam revolusi molekul rawatan barah kolorektal. Kami telah belajar banyak mengenai genetik molekul barah kolon dan bagaimana menerjemahkannya ke dalam keputusan rawatan klinikal. Akan ada lebih banyak lagi pada masa akan datang. Mengenai kemajuan penyelidikan terkini dan rancangan ubat terbaik untuk barah kolorektal, hanya pakar barah terkemuka di dalam dan luar negara yang mempunyai pengalaman klinikal yang kaya. Pesakit barah kolorektal boleh memohon untuk berunding dengan pakar yang berwibawa melalui Jaringan Onkologi Global untuk mendapatkan rancangan rawatan terbaik.