Mac 2022: Salur darah sepatutnya berkelakuan seperti pokok, mencurahkan oksigen ke dalam tisu agar ia berkembang dan sel imun untuk membersihkan jangkitan. Hutan, sebaliknya, boleh menjadi serba salah dalam tumor. Kapal mengembang dengan cepat dan membonjol dan berpusing pada sudut tajam, menjadikannya sukar untuk membezakan antara urat dan arteri. Ia mula menyerupai lantai akar bergerigi dan bukannya hutan. Seorang doktor menggambarkannya sebagai "labirin yang huru-hara."
Kekacauan adalah kebaikan untuk kanser. Lantai akar yang berkerut itu melindungi tumor pepejal daripada sel imun dan telah menggagalkan usaha terbesar saintis dadah dalam beberapa tahun kebelakangan ini untuk mereka bentuk ubat yang akan merangsang sistem imun dan membimbingnya ke arah tumor.
Penyelidik di Universiti Pennsylvania, sebaliknya, percaya mereka mungkin telah menemui ubat, satu cara untuk membentuk semula arteri darah. Pakar percaya bahawa jika ia berkesan, ia boleh membuka jalan untuk rawatan CAR-T yang menyasarkan tumor pepejal, serta meningkatkan keberkesanan teknik yang lebih tradisional seperti radiasi dan kemoterapi.
"Ia adalah strategi yang cukup inovatif dan mungkin penting," kata Patrick Wen, pakar neuro-onkologi Dana-Farber yang tidak terlibat dalam kajian itu. “Mereka melakukan kerja yang sangat baik. Ini adalah pendekatan baru untuk meningkatkan immunotherapy.”
Avastin, antibodi anti-VEGF yang menjadi blockbuster, secara konsisten gagal meningkatkan kelangsungan hidup dalam pelbagai jenis kanser.
Para saintis perlu mendalami subjek ini dengan lebih mendalam. Peminat menunjukkan bahawa proses yang dikenali sebagai "transformasi sel endothelial" adalah sebahagian daripada masalah dalam dua penerbitan yang diterbitkan pada tahun 2018. Sel-sel yang melapisi arteri darah di sekeliling tumor membangunkan kualiti seperti sel stem, membolehkan mereka membiak dan berkembang pada masa yang sama kadar sebagai sel stem.
Peminat memberitahu Endpoints, "Terdapat pengaturcaraan semula genetik." "Mereka akan menjadi lebih agresif."
Bagaimana pengaturcaraan semula itu berlaku? Fan memberi alasan bahawa jika dia boleh menyematkan laluan, dia kemudian boleh mencipta teknik untuk menyekatnya. Dia bermula dengan mengetuk keluar kinase, yang merupakan motor selular yang boleh menggalakkan perubahan epigenetik, atau "pemrograman semula," dalam sel endothelial yang diasingkan daripada pesakit dengan glioblastoma, sejenis kanser otak yang agresif. Daripada 518, 35 mengelak metamorfosis, dengan PAK4 menunjukkan prestasi yang sangat baik.
Para penyelidik seterusnya meletakkan tumor ke dalam tikus, beberapa daripadanya mempunyai PAK4 dan yang lain mempunyai kinase yang dikeluarkan secara genetik: 80% daripada tikus kekurangan PAK4 hidup selama 60 hari, manakala semua tikus jenis liar mati selepas 40 hari. Sel T menyerang tumor dengan lebih mudah dalam tikus kekurangan PAK4, menurut kajian Fan.
Ia adalah penemuan yang bertuah: sedekad yang lalu, apabila perencat kinase menjadi kemarahan, syarikat ubat telah mencipta banyak perencat PAK. Ramai yang telah ditinggalkan, tetapi Karyopharm baru-baru ini memasuki Fasa I dengan perencat PAK4.
To determine if drug developers could take advantage of this discovery, Fan and his colleagues used T cells from mice and created a CAR-T treatment to attack cancers.
Tiga rejimen berbeza diberikan kepada tikus. Oleh kerana terapi CAR-T tidak dapat mencapai tumor melalui arteri, ia tidak dapat mengecilkan saiz tumor dengan sendirinya. Dengan sendirinya, ubat Karyopharm tidak mempunyai kesan. Bagaimanapun, selepas lima hari, mereka dapat mengecilkan saiz tumor sebanyak 80%. Penemuan itu diterbitkan dalam Nature Cancer minggu ini.
Peminat berkata, "Ia adalah hasil yang benar-benar membuka mata." "Saya percaya kita sedang menyaksikan sesuatu yang luar biasa."
Sudah tentu, ini hanya pada tikus, tetapi Fan telah menemui bukti yang kukuh untuk penyertaan PAK4 dalam kanser. Semasa Fan masih menjalankan eksperimennya, penerbitan daripada pasukan UCLA Antoni Ribas telah diterbitkan dalam Nature Cancer pada bulan Disember, menunjukkan bahawa perencat PAK4 boleh membantu sel T menyusup di sekitar tumor pepejal yang pelbagai. Mereka menunjukkan pada tikus bahawa perencat Karyopharm yang sama mungkin meningkatkan kesan perencat PD-1, membolehkan sel T yang diaktifkan mencapai tumor dengan lebih berkesan.
