June 2022: Саяхан нийтэлсэн судалгааны үр дүнгээс харахад Стэнфордын анагаах ухаан Хулганы хувьд хорт хавдрын эсийг довтлохын тулд өвчтөний генетикийн хувьд өөрчлөгдсөн дархлааны эсийг ашигладаг хорт хавдрын эмчилгээ нь амны хөндийн эмээр унтрааж, унтрааж чадвал илүү аюулгүй бөгөөд илүү үр дүнтэй байдаг.
Одоо CAR-T эсийн эмчилгээ гэж нэрлэгддэг анхны эмчилгээ нь олон төрлийн цусны хорт хавдартай тэмцэхэд гайхалтай амжилтанд хүрсэн. Гэсэн хэдий ч, зарим өвчтөнд үхэлд хүргэж болзошгүй инженерийн эсүүдэд дархлааны хариу урвал байдаг тул CAR-T эмчилгээг зөвхөн бусад эмчилгээг эхлээд судалсны дараа л ашиглахаар нөөцөлдөг.
Түүнчлэн тархи, ясны хорт хавдар зэрэг хатуу хавдартай өвчтөнүүдийг эмчлэхэд бага амжилт үзүүлсэн. Эрдэмтэд үүнийг CAR-T эсүүд хэт их хэмжээний дохиолол хүлээн авахад мэдрэмтгий байдаг тул хатуу хавдрыг устгахаас өмнө ядарч туйлддагтай холбоотой гэж судлаачид үзэж байна. Нэмж дурдахад, цусны хорт хавдраас ялгаатай нь хатуу хавдрын молекулын зорилтыг тодорхойлоход хэцүү байдаг. Эмчилгээний үр дүнтэй сонголт болохын тулд эдгээр молекулын зорилтууд нь зөвхөн хорт хавдрын эсүүдэд байх ёстой бөгөөд ердийн эдэд байх ёстой.
Стэнфордын судлаачид SNIP CAR-T гэж нэрлэсэн CAR-T эсийн эмчилгээг өөрчилсөн. Энэхүү эмчилгээ нь Хүнс, Эмийн Захиргааны газраас хүмүүст хэрэглэх ногоон гэрлийг аль хэдийн өгсөн гепатитын аман эмийг ууснаар идэвхждэг. (Хэрэв эмийг хэрэглэхгүй бол SNIP CAR-T эсүүд идэвхгүй болно.)
Генийн өөрчлөлттэй эсүүдэд сөрөг хариу үйлдэл үзүүлэх эрсдэлтэй өвчтөнүүдийг өвчтөнд дахин суулгасны дараа эсийн үйл ажиллагааны түвшинг өөрчлөх эм хэрэглэх чадвар гэж нэрлэгддэг бүтэлгүйтлийн механизмаар хамгаалагдсан байдаг. Судлаачид мөн өөрчилсөн CAR-T эсүүд нь лабораторийн хулгана дахь хатуу хорт хавдартай тэмцэхэд илүү үр дүнтэй болохыг олж мэдсэн. Өдөр тутмын эм нь амьтны биед метаболизмд орж байх үед эсүүд богино, олон удаа амарч байсан тул ийм байж магадгүй гэж тэд онолдог.
Анагаах ухааны доктор, Эрнест, Амелиа Галло нарын гэр бүлийн профессор, хүүхдийн болон анагаах ухааны профессор Кристал Маккалл өвчтөн бүрт тохируулж болох "алсын удирдлагатай" CAR-T эмчилгээг боловсруулсан гэж мэдэгдэв. “Эдгээр генийн өөрчлөлттэй CAR-T эсүүд нь аюулгүй төдийгүй анх бүтээгдсэн CAR-T эсүүдээс илүү хүчтэй, олон талт юм. Энэ бол бүх зүйлийг харгалзан үзсэн өндөр технологийн систем юм."
Маккалл судалгааны ахлах зохиолч бөгөөд 27-р сарын XNUMX-нд Cell сэтгүүлд нийтлэгдсэн байна. Судалгааны гол зохиогч нь магистрант Луай Лабание юм.
Лабаниегийн хэлснээр, "SNIP CAR-T эсүүд нь ердийн CAR-T эмчилгээнээс илүү сайн байсанд би гайхсан." "SNIP CAR-T эсүүд нь яс, мэдрэлийн системд хатуу хавдартай хулганыг бүрэн эдгээсэн" нь ердийн CAR-T эмчилгээнээс ялгаатай нь бүрэн бүтэлгүйтсэн.
FDA нь SNIP CAR-T эсийн үйл ажиллагааг идэвхжүүлдэг амны хөндийн эмийг аль хэдийн адисалсан тул судлаачид ирэх 24 сарын дотор хатуу хавдартай хүмүүст эмнэлзүйн туршилтыг эхлүүлнэ гэж өөдрөгөөр үзэж байна.
Дархлааны эсүүдийг ажиллуулах
CAR-T эсүүд нь өвчтөнөөс цуглуулж, гадаргуу дээр нь тодорхой молекул бүхий хорт хавдрын эсийг таних, довтлох зорилгоор генийн инженерчлэлээр хийгдсэн Т эс гэж нэрлэгддэг дархлааны эсүүд юм. Дараа нь эдгээр эсүүдийг CAR-T эсийг бүтээхэд ашигладаг. Дараа нь CAR-T эсийг өвчтөнүүдийг эмчлэхэд ашиглаж болно. Үүний дараа өвчинтэй тэмцэхийн тулд эсрэгтөрөгчийг өвчтөнд дахин оруулдаг. CAR-T эс дээрх рецептор нь хорт хавдрын эсийн зорилтот бүлэгтэй холбогдох үед CAR-T эсийн доторх гинжин урвалыг эхлүүлж, хорт хавдрын эсийг устгах дохиог эс рүү илгээдэг.
Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA) 2017 онд хүүхэд, залуу насанд хүрэгчдэд цочмог лимфобластын лейкемийн эмчилгээнд CAR-T эсийн эмчилгээг ашиглах анхны зөвшөөрлийг олгосон. Түүнээс хойш олон төрлийн миелома, хэд хэдэн төрлийн лимфома зэрэг цусны хорт хавдраар өвчилсөн насанд хүрэгчдэд хэрэглэхийг зөвшөөрсөн. Нэг биш харин өөр молекул эсвэл хоёр молекулын байг таних CAR-T эсийг одоогоор судлаачид туршиж байна. Эмчилгээний анхны хэлбэр нь CD19 хэмээх хорт хавдрын эсийн гадаргуу дээрх молекулыг чиглүүлдэг.
Лабаниегийн зорилго бол эсийг өвчтөнд шилжүүлэн суулгасны дараа амархан хянаж, тохируулах боломжтой CAR-T системийг зохион бүтээх явдал байв. Тэрээр CAR-T эсүүдэд протеаз гэгддэг вирусын уураг нэвтрүүлснээр үүнийг хийсэн. Эсийн мембраны цитоплазмын тал дээр байрлах CAR-T рецептор нь энэ протеазаар хуваагддаг бөгөөд энэ нь эсийг устгах үйл ажиллагааг эхлүүлдэг дохиоллын цувааг хаадаг. Гепатит С-ийн эмчилгээнд хэрэглэхийг зөвшөөрсөн гразопревир эмийг хэрэглэснээр протеазыг идэвхгүй болгож болно. Эм байхгүй үед эсүүд унтаа байдалд байдаг ч тэнд ормогц идэвхжиж, хорт хавдрыг устгаж эхэлдэг. биеийн эсүүд.
Гразопревир байхгүй үед Лабание болон түүний хамтрагчид SNIP CAR-T эсүүд лабораторийн хулгануудад идэвхгүй болдгийг харуулсан. Нөгөөтэйгүүр, гразопревирийг хулганад амаар өгөхөд протеазыг дарангуйлж, SNIP CAR-T эсүүд идэвхжих боломжтой болсон. CAR-T-ээр өдөөгдсөн үхлийн хордлого бүхий хулганы загварт SNIP CAR-T эсээр эмчилсэн хулганууд гразопревир эмчилгээг зогсоосны дараа эдгэрч чадсан. Энэ нь уг систем нь уламжлалт CAR-T эмчилгээнээс илүү өвчтөнд аюулгүй хувилбар болж ажиллах чадвартайг харуулсан.
Лабаниегийн хэлснээр "эмийн зохицуулалттай CAR-T эсийг бий болгох өмнөх хүчин чармайлтууд нь маш нарийн эсвэл гоожиж байдаг системийг бий болгосон." Бид тэдний үйл ажиллагааг ийм тодорхой хэмжээнд тохируулж чадсан анхны тохиолдол юм.
Нэмж дурдахад, Маккалл "Гразопревирыг бүрэн тунгаар хэрэглэх SNIP CAR-T систем асаалттай үед бүрэн хүчин чадалтай" гэж мэдэгджээ. "Гразопревир алга болмогц эмчилгээ байхгүй болно. Энэ нь хордлоготой өвчтөнүүдэд маш чухал юм. Бид эд эсийг нөхөн үржихийг зогсоох чадвартай бөгөөд энэ нь өвчтөнд эдгэрэхэд тодорхой хугацаа зарцуулдаг. Бусад аюулгүйн унтраалгауудын ихэнх нь CAR-T эсүүдийг бүрмөсөн устгах эсвэл бүрмөсөн унтраах зорилготой юм. Өвчтөн эмчилгээгээ давж гарах боломжтой ч хорт хавдраасаа эдгэрэхгүй.
Хатуу хавдрын эмчилгээ
Судлаачид SNIP CAR-T эсийг хулганад хатуу хорт хавдартай тэмцэх чадварыг туршиж үзэхэд тэдгээр нь ердийн CAR-T эмчилгээнээс хамаагүй илүү үр дүнтэй болохыг тогтоожээ. Ихэнх тохиолдолд судлаачид тархины хорт хавдар эсвэл остеосаркома гэж нэрлэгддэг ясны хорт хавдартай хулганыг эмчилж чадсан.
Гэнэтийн байдлаар тэд гразопревирийн тунг тохируулснаар CAR-T эсийг илүү ялгаварлан гадуурхаж, устгах үйл ажиллагааг нь зорилтот молекулын өндөр агууламжтай хорт хавдрын эсүүд рүү чиглүүлж, ижил молекулын доод түвшинтэй хэвийн эдийг хамгаалдаг болохыг олж мэдэв. Энэ нь CAR-T эсүүд хорт хавдрын эс болон хэвийн эд эсийг хэрхэн ялгаж чаддаг болохыг тайлбарласан чухал нээлт байв. Судлаачдын үзэж байгаагаар CAR-T эсийг эрүүл эсэд агуулагдах зорилтот молекулуудыг таних инженерчлэлийн чадвар нь хүний хатуу хавдартай тэмцэх чадварыг эрс сайжруулах боломжтой юм.
Маккалл энэ боломжийг "үнэхээр сэтгэл татам боломж" гэж тодорхойлсон. "Хэрэв бид зүгээр л гразопревирын тунг тохируулах замаар SNIP CAR-T эсийн идэвхийг бууруулж чадвал өвчтөн бүрийн эмчилгээг маш нарийн хийх боломжтой болно. Энэ нь хордлого үүсэхээс сэргийлж, эсвэл CAR-T эсийг хэвийн эд эсээс илүү хорт хавдрын эсийг устгах болно. Хорт хавдрыг эмчлэх энэхүү эмчилгээ нь дараагийн үеийнх бөгөөд CAR-T эсийн салбарт хувьсгал хийнэ гэдэгт бид итгэдэг.
Стэнфордын бусад зохиолчдын дунд хүүхдийн эмчийн туслах профессор, анагаах ухааны доктор Робби Майзнер; докторын дараах судлаачид Dorota Klysz болон Sean Yamada-Hunter, PhD; Ахлах судлаач Елена Сотилло, доктор; амьдралын шинжлэх ухааны судлаач Крис Фишер, Кайтлен Пачеко, Миена Малипатлолла, Йоханна Теруват, АУ-ны доктор Пэн Сю; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
Судалгаатай холбогдуулан Лабание, Макалл, Мажзнер, Лин нар бүгд патент дээр хамтран зохион бүтээгчээр бүртгэгдсэн байна. Маккалл бол CAR-T-д суурилсан эмчилгээг хөгжүүлэхээр ажиллаж байгаа гурван компанийн үүсгэн байгуулагчдын нэг юм. Эдгээр компаниуд нь Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences, Link Cell Therapies юм. Лабание нь компанийг үүсгэн байгуулагчийн нэгээс гадна Syncopation Life Sciences компанийн зөвлөх юм. Лабание, Мажзнер, Сотило, Вебер нар бүгд Лайелл Иммунофармагийн зөвлөхүүд бөгөөд компанийн хувьцаа эзэмшигчид юм.
Мэдээлэл авах бол дарна уу энд.
