Дархлаа, хорт хавдрын эмчилгээ
Сүүлийн жилүүдэд онкологийн чиглэлээр дархлаа эмчилгээний нэр хүнд улам бүр нэмэгдэж байна. Лансет Онкол 012-р сарын 1-нд ходоодны хорт хавдартай өвчтөнүүдэд PD-L3 дарангуйлагч пембролизумабын үр нөлөөг үнэлсэн Keynote-XNUMX судалгааны урьдчилсан үр дүнг нийтэлсэн нь олны анхаарлыг ихэд татав. Английн Хатан Марсдены эмнэлгийн профессор Элизабет С Смит бидэнд зарим бодлыг төрүүлж, урам зориг авчрах судалгааны ажлыг тайлбарлав.
Ходоодны хорт хавдрын урьдчилсан таамаглал муу, үсэрхийлсэн өвчтөнүүдийн 10-15% -иас бага нь 2-оос дээш жил амьдрах чадвартай байдаг. Ходоодны хорт хавдрын HER2 эерэг өвчтөнүүдэд хоёр дахь шатны эмчилгээнд хамрагдах Трастузумаб ба рамолузумаб нь нийт амьд үлдэх байдлыг бага зэрэг сайжруулдаг. Ходоодны хорт хавдрын эмчилгээний эмүүд бүтэлгүйтсэн олон жишээ байдаг тул эдгээр эмүүд төдийлөн амжилтанд хүрээгүй юм шиг санагддаг. Ходоодны хорт хавдрын дэвшилтэт эмчилгээний өнөөгийн байдал нь Профессор Кей Муро ба түүний хамтран ажиллагсдын хийсэн Keynote-012 судалгаагаар эерэг үр дүн гарсан нь PD-L1 дарангуйлагчид ходоодны хорт хавдрын үед эмчилгээний өндөр ач холбогдолтой болохыг харуулж байна.
Keynote-012 судалгааны үр дүн нь гайхалтай юм
Keynote-012 судалгаанд ходоодны хорт хавдраар өвчилсөн PD-L1 эерэг өвчтөнүүд өвчний явц эсвэл тэвчихийн аргагүй сөрөг үзэгдэл гарах хүртэл PD-1 эсрэгбиеийн пембролизумаб авсан. Судалгаанд ходоодны хорт хавдрын ахисан түвшний нийт 162 өвчтөнийг шалгасан бөгөөд эдгээрийн 65 (40%) нь PD-L1 экспрессд эерэг хариу өгсөн бөгөөд эцэст нь 39 (24%) өвчтөн энэ олон төвт фазын 1В судалгаанд хамрагдав. Сэтгэл хөдлөм, 17 өвчтөний 32 нь (53%) хавдрын регрессийг мэдэрсэн; Үнэлгээтэй үр дүнтэй 8 (36%) өвчтөнүүдийн 22 нь хэсэгчилсэн ангижралыг баталгаажуулсан байна. Энэхүү ангижролын түвшин нь бусад хорт хавдрын үед хийсэн дархлаа эмчилгээний туршилтын үр дүнтэй тохирч байгаа бөгөөд хариу урвалын дундаж хугацаа 40 долоо хоног бөгөөд өвчний намдаалттай 4 өвчтөний 36 нь (11%) тайлант хугацааны байдлаар өвчний явцыг харуулаагүй байна. Хүлээгдэж байсны дагуу 9 өвчтөн (23%) нь дархлаатай холбоотой сөрөг үйл явдлуудтай тулгарав. Дархлаатай холбоотой сөрөг нөлөөнөөс болж нэг ч өвчтөн эмчилгээгээ цуцалсангүй. Хоёр дахь үеийн химийн эмчилгээний туршилтанд хамрагдсан өвчтөнүүдийн 11-30% -тай харьцуулахад үр дүн нь маш гайхалтай байсан. Саяхан болсон олон улсын ходоодны хорт хавдрын эмнэлзүйн туршилтуудын эсэн мэнд үлдэх үр дүнд бүс нутгийн ялгаатай байдал нөлөөлж байгааг харгалзан Кэй Муро болон түүний нөхөд Keynote-012 туршилтанд Ази болон Азийн бус өвчтөнүүдийн эсэн мэнд үлдэх байдал ойролцоо байгааг нотоллоо.
PD-L1-ийн илэрхийлэл нь дархлаа эмчилгээний үр дүнг урьдчилан хэлж чадах уу?
Keynote-012 тестийн илрүүлэг нь PD-L1-ийн илрэлийг илрүүлэхэд иммуногистохимийн аргыг ашигладаг. Хавдрын эсүүд, дархлааны эсүүд эсвэл эдгээр хоёр эсийн масстай өвчтөнүүд туршилтанд хамрагдахын тулд PD-L1-ийн дор хаяж 1% -ийг илэрхийлэх шаардлагатай. Дараа нь зохиогч PD-L1-ийн статусыг өөр өөр туршилтыг ашиглан дахин үнэлэв. Хоёр дахь шинжилгээний үр дүнгээс харахад хавдрын эсүүд бус дархлааны эсүүд дэх PD-L1-ийн илрэл нь ходоодны хорт хавдрын үед пембролизумабын үр дүнтэй холбоотой болохыг харуулж байна. Хоёрдугаарт, үнэлэх боломжтой 8 биопсийн сорьцын 35 нь PD-L1-ийн сөрөг үр дүнтэй байв. Эдгээр үр дүнгүүд нь ерөнхийдөө PD-L1 шинжилгээний нарийн төвөгтэй байдал, ялангуяа ходоодны хорт хавдрын биомаркеруудын үнэлгээг харуулж байна. Энэхүү хазайлт нь эмчилгээний дараахь PD-L1 илэрхийлэл дэх динамик өөрчлөлтүүд, үнэлгээний аргуудын ялгаа, ходоодны хорт хавдрын олон янз байдал зэргээс шалтгаалж болно. Тиймээс биомаркерийн скрининг хийгээгүй өнгөрсөн эмнэлзүйн туршилтаар PD-L1-ийн сөрөг шинжтэй өвчтөнүүд өвчнийг намдаах зорилгоор PD1-ийн эсрэг эмчилгээ хийлгэсэн зарим өвчтөнүүд биомаркерын экспрессийн олон янз байдалтай холбоотой байсан эсэх, эсвэл бодит уялдаа холбоо байгаа эсэх нь тодорхойгүй байна. биомаркер ба үр дүнгийн хооронд. Цаашид судалгаа хийх шаардлагатай байна
PD-L1-ийн илэрхийлэл ба энэ нь ходоодны хорт хавдрын дархлаа эмчилгээнд үнэн, үр дүнтэй урьдчилан таамаглах биомаркер мөн эсэхийг үнэлэх хамгийн сайн арга юм. Зохиогчид мөн интерферон гамма генийн экспрессийн анхан шатны эдийн гэмтэлийг бие даасан таамаглал дэвшүүлэх биомаркер болох урьдчилсан үр дүнг мэдээлсэн. Хэрэв энэ үр дүнг баталгаажуулсан бол ирээдүйд иммуногистохимитай холбоотой зарим бэрхшээлээс зайлсхийхэд тусална.
Цааш үргэлжлүүлэн бодох шаардлагатай асуудлууд
Мэдээжийн хэрэг Keynote-012 шиг жижиг түүврийн тест зарим асуудалтай тулгарах нь дамжиггүй. Нэгдүгээрт, урьд өмнө хүлээн авсан химийн эмчилгээ ба пембролизумабын үр дүнгийн хооронд харилцан үйлчлэл байгаа эсэх нь тодорхойгүй байна. Зарим өвчтөнд пембролизумабын өмнө зөвхөн эхний болон түүнээс бага тооны химийн эмчилгээ хийлгэж байсан боловч ихэнх өвчтөнүүд (63%) хавдрын эсрэг эмчилгээ хийлгэсэн байна. Түүнээс гадна Keynote-012 нь эмнэлзүйн анхан шатны туршилтуудын жижиг түүвэр бөгөөд богино хугацаанд амьдардаг, ходоодны хорт хавдартай ихэнх өвчтөнд хамрагдах боломжгүй байдаг тул дархлаа эмчилгээнд хамааралтай хариу урвал харьцангуй удаан, худал хуурмаг байдал үүсгэдэг.
Ахиц дэвшлийн үр дүн бараг итгэмээргүй байна. Одоо үргэлжилж буй хэд хэдэн эмнэлзүйн туршилтууд нь ходоодны хорт хавдартай өвчтөнүүдийн дархлаа эмчилгээний оновчтой цаг хугацааг тодорхойлохыг оролдож байна. Хоёрдугаарт, онолын хувьд тогтворгүй микросомтой ходоодны хорт хавдартай өвчтөнүүд дархлаа эмчилгээнд илүү тохиромжтой байх ёстой
Keynote-012 туршилтанд пембролизумабаар эмчилсэн микросателлитийн тогтворгүй байдалтай өвчтөнүүдийн зөвхөн тал хувь нь хариу өгсөн. Ходоодны хорт хавдрын энэхүү дэд хэв шинж нь нийт ходоодны хорт хавдраар өвчлөгсдийн 22% -ийг эзэлдэг бөгөөд цаашид судлах нь зүйтэй юм. Эцэст нь ходоодны хорт хавдрын эсрэг дархлаа эмчилгээний эмнэлзүйн туршилтын эерэг үр дүнг үнэлэх параметрүүдийг мөн анхааралтай авч үзэх хэрэгтэй. Keynote-012 туршилтаар өвчин намжсан өвчтөнүүдийн эзлэх хувь паклитаксел ба хосолсон рамолизумабтай хийсэн RAINBOW туршилтаас бага байв. Үнэндээ Keynote-012 тест нь цэвэр статистик тодорхойлолтоос сөрөг байна. Эмчилгээ хийлгэсэн өвчтөнүүд прогрессгүй амьдрах чадвар, нийт амьд үлдэх байдал сайжирсангүй. Цаашид эмнэлзүйн туршилтуудыг үргэлжлүүлэн хийх нь эдгээр асуудалд анхаарлаа хандуулах шаардлагатай байна.
Меланомын эсрэг CTLA-4 болон анти-PD-1 эмчилгээтэй холбоотой эмнэлзүйн туршилтууд маш амжилттай болсон. Харьцуулбал, Keynote-012 туршилтын үр дүн бага зэрэг өөдрөг байх шиг байна. Гэсэн хэдий ч дэлхий даяар ходоодны хорт хавдрын нас баралтын хувь нь хорт хавдартай харьцуулахад гурав дахин их байдаг тул энэ судалгааны үр дүн маш чухал хэвээр байна. Үр дүнтэй эмчилгээ дутмаг байгаа ходоодны хорт хавдраар өвчилсөн ихэнх өвчтөнүүдийн хувьд одоогийн олдворууд нь өвчнийг удаан хугацаанд арилгахад чиглэсэн сэтгэл хөдөлгөм анхны алхам болж байна.Сүүлийн жилүүдэд онкологийн салбарт дархлаа эмчилгээний нэр хүнд нэмэгдсээр байна.Lancet Oncol 012-р сарын 1-нд ходоодны хорт хавдартай өвчтөнүүдэд PD-L3 дарангуйлагч пембролизумабын үр нөлөөг үнэлдэг Keynote-XNUMX судалгааны урьдчилсан үр дүн олны анхаарлыг татсан. Английн Хатан Марсден эмнэлгийн профессор Элизабет Си Смит судалгааг тайлбарлав Энэ нь бидэнд зарим бодол санаа, урам зоригийг авчирдаг.
Ходоодны хорт хавдрын урьдчилсан таамаглал муу, үсэрхийлсэн өвчтөнүүдийн 10-15% -иас бага нь 2-оос дээш жил амьдрах чадвартай байдаг. Ходоодны хорт хавдрын HER2 эерэг өвчтөнүүдэд хоёр дахь шатны эмчилгээнд хамрагдах Трастузумаб ба рамолузумаб нь нийт амьд үлдэх байдлыг бага зэрэг сайжруулдаг. Ходоодны хорт хавдрын эмчилгээний эмүүд бүтэлгүйтсэн олон жишээ байдаг тул эдгээр эмүүд төдийлөн амжилтанд хүрээгүй юм шиг санагддаг. Ходоодны хорт хавдрын дэвшилтэт эмчилгээний өнөөгийн байдал нь Профессор Кей Муро ба түүний хамтран ажиллагсдын хийсэн Keynote-012 судалгаагаар эерэг үр дүн гарсан нь PD-L1 дарангуйлагчид ходоодны хорт хавдрын үед эмчилгээний өндөр ач холбогдолтой болохыг харуулж байна.
Keynote-012 судалгааны үр дүн нь гайхалтай юм
Keynote-012 судалгаанд ходоодны хорт хавдраар өвчилсөн PD-L1 эерэг өвчтөнүүд өвчний явц эсвэл тэвчихийн аргагүй сөрөг үзэгдэл гарах хүртэл PD-1 эсрэгбиеийн пембролизумаб авсан. Судалгаанд ходоодны хорт хавдрын ахисан түвшний нийт 162 өвчтөнийг шалгасан бөгөөд эдгээрийн 65 (40%) нь PD-L1 экспрессд эерэг хариу өгсөн бөгөөд эцэст нь 39 (24%) өвчтөн энэ олон төвт фазын 1В судалгаанд хамрагдав. Сэтгэл хөдлөм, 17 өвчтөний 32 нь (53%) хавдрын регрессийг мэдэрсэн; Үнэлгээтэй үр дүнтэй 8 (36%) өвчтөнүүдийн 22 нь хэсэгчилсэн ангижралыг баталгаажуулсан байна. Энэхүү ангижролын түвшин нь бусад хорт хавдрын үед хийсэн дархлаа эмчилгээний туршилтын үр дүнтэй тохирч байгаа бөгөөд хариу урвалын дундаж хугацаа 40 долоо хоног бөгөөд өвчний намдаалттай 4 өвчтөний 36 нь (11%) тайлант хугацааны байдлаар өвчний явцыг харуулаагүй байна. Хүлээгдэж байсны дагуу 9 өвчтөн (23%) нь дархлаатай холбоотой сөрөг үйл явдлуудтай тулгарав. Дархлаатай холбоотой сөрөг нөлөөнөөс болж нэг ч өвчтөн эмчилгээгээ цуцалсангүй. Хоёр дахь үеийн химийн эмчилгээний туршилтанд хамрагдсан өвчтөнүүдийн 11-30% -тай харьцуулахад үр дүн нь маш гайхалтай байсан. Саяхан болсон олон улсын ходоодны хорт хавдрын эмнэлзүйн туршилтуудын эсэн мэнд үлдэх үр дүнд бүс нутгийн ялгаатай байдал нөлөөлж байгааг харгалзан Кэй Муро болон түүний нөхөд Keynote-012 туршилтанд Ази болон Азийн бус өвчтөнүүдийн эсэн мэнд үлдэх байдал ойролцоо байгааг нотоллоо.
PD-L1-ийн илэрхийлэл нь дархлаа эмчилгээний үр дүнг урьдчилан хэлж чадах уу?
Keynote-012 тестийн илрүүлэг нь PD-L1-ийн илрэлийг илрүүлэхэд иммуногистохимийн аргыг ашигладаг. Хавдрын эсүүд, дархлааны эсүүд эсвэл эдгээр хоёр эсийн масстай өвчтөнүүд туршилтанд хамрагдахын тулд PD-L1-ийн дор хаяж 1% -ийг илэрхийлэх шаардлагатай. Дараа нь зохиогч PD-L1-ийн статусыг өөр өөр туршилтыг ашиглан дахин үнэлэв. Хоёр дахь шинжилгээний үр дүнгээс харахад хавдрын эсүүд бус дархлааны эсүүд дэх PD-L1-ийн илрэл нь ходоодны хорт хавдрын үед пембролизумабын үр дүнтэй холбоотой болохыг харуулж байна. Хоёрдугаарт, үнэлэх боломжтой 8 биопсийн сорьцын 35 нь PD-L1-ийн сөрөг үр дүнтэй байв. Эдгээр үр дүнгүүд нь ерөнхийдөө PD-L1 шинжилгээний нарийн төвөгтэй байдал, ялангуяа ходоодны хорт хавдрын биомаркеруудын үнэлгээг харуулж байна. Энэхүү хазайлт нь эмчилгээний дараахь PD-L1 илэрхийлэл дэх динамик өөрчлөлтүүд, үнэлгээний аргуудын ялгаа, ходоодны хорт хавдрын олон янз байдал зэргээс шалтгаалж болно. Тиймээс биомаркерийн скрининг хийгээгүй өнгөрсөн эмнэлзүйн туршилтаар PD-L1-ийн сөрөг шинжтэй өвчтөнүүд өвчнийг намдаах зорилгоор PD1-ийн эсрэг эмчилгээ хийлгэсэн зарим өвчтөнүүд биомаркерын экспрессийн олон янз байдалтай холбоотой байсан эсэх, эсвэл бодит уялдаа холбоо байгаа эсэх нь тодорхойгүй байна. биомаркер ба үр дүнгийн хооронд. Цаашид судалгаа хийх шаардлагатай байна
PD-L1-ийн илэрхийлэл ба энэ нь ходоодны хорт хавдрын дархлаа эмчилгээнд үнэн, үр дүнтэй урьдчилан таамаглах биомаркер мөн эсэхийг үнэлэх хамгийн сайн арга юм. Зохиогчид мөн интерферон гамма генийн экспрессийн анхан шатны эдийн гэмтэлийг бие даасан таамаглал дэвшүүлэх биомаркер болох урьдчилсан үр дүнг мэдээлсэн. Хэрэв энэ үр дүнг баталгаажуулсан бол ирээдүйд иммуногистохимитай холбоотой зарим бэрхшээлээс зайлсхийхэд тусална.
Цааш үргэлжлүүлэн бодох шаардлагатай асуудлууд
Мэдээжийн хэрэг Keynote-012 шиг жижиг түүврийн тест зарим асуудалтай тулгарах нь дамжиггүй. Нэгдүгээрт, урьд өмнө хүлээн авсан химийн эмчилгээ ба пембролизумабын үр дүнгийн хооронд харилцан үйлчлэл байгаа эсэх нь тодорхойгүй байна. Зарим өвчтөнд пембролизумабын өмнө зөвхөн эхний болон түүнээс бага тооны химийн эмчилгээ хийлгэж байсан боловч ихэнх өвчтөнүүд (63%) хавдрын эсрэг эмчилгээ хийлгэсэн байна. Түүнээс гадна Keynote-012 нь эмнэлзүйн анхан шатны туршилтуудын жижиг түүвэр бөгөөд богино хугацаанд амьдардаг, ходоодны хорт хавдартай ихэнх өвчтөнд хамрагдах боломжгүй байдаг тул дархлаа эмчилгээнд хамааралтай хариу урвал харьцангуй удаан, худал хуурмаг байдал үүсгэдэг.
Ахиц дэвшлийн үр дүн бараг итгэмээргүй байна. Одоо үргэлжилж буй хэд хэдэн эмнэлзүйн туршилтууд нь ходоодны хорт хавдартай өвчтөнүүдийн дархлаа эмчилгээний оновчтой цаг хугацааг тодорхойлохыг оролдож байна. Хоёрдугаарт, онолын хувьд тогтворгүй микросомтой ходоодны хорт хавдартай өвчтөнүүд дархлаа эмчилгээнд илүү тохиромжтой байх ёстой
Keynote-012 туршилтанд пембролизумабаар эмчилсэн микросателлитийн тогтворгүй байдалтай өвчтөнүүдийн зөвхөн тал хувь нь хариу өгсөн. Ходоодны хорт хавдрын энэхүү дэд хэв шинж нь нийт ходоодны хорт хавдраар өвчлөгсдийн 22% -ийг эзэлдэг бөгөөд цаашид судлах нь зүйтэй юм. Эцэст нь ходоодны хорт хавдрын эсрэг дархлаа эмчилгээний эмнэлзүйн туршилтын эерэг үр дүнг үнэлэх параметрүүдийг мөн анхааралтай авч үзэх хэрэгтэй. Keynote-012 туршилтаар өвчин намжсан өвчтөнүүдийн эзлэх хувь паклитаксел ба хосолсон рамолизумабтай хийсэн RAINBOW туршилтаас бага байв. Үнэндээ Keynote-012 тест нь цэвэр статистик тодорхойлолтоос сөрөг байна. Эмчилгээ хийлгэсэн өвчтөнүүд прогрессгүй амьдрах чадвар, нийт амьд үлдэх байдал сайжирсангүй. Цаашид эмнэлзүйн туршилтуудыг үргэлжлүүлэн хийх нь эдгээр асуудалд анхаарлаа хандуулах шаардлагатай байна.
CTLA-4 ба anti-PD-1 эмчилгээтэй холбоотой клиник туршилтууд нь меланомын үед маш амжилттай болсон. Үүнтэй харьцуулбал Keynote-012 туршилтын үр дүн бага зэрэг өөдрөг харагдаж байна. Гэсэн хэдий ч дэлхий даяар ходоодны хорт хавдрын жилийн нас баралт нь хорт хавдрын меланомоос гурав дахин их байдаг тул энэхүү судалгааны үр дүн маш чухал хэвээр байна. Үр дүнтэй эмчилгээ хийдэггүй ходоодны хорт хавдрын ихэнх өвчтнүүдийн хувьд өнөөгийн олдворууд нь өвчний урт хугацааны ангижралтад хүрэх эхний алхам юм.
