Элэгний хавдар
Liver cancer is currently the fifth most common cause of cancer-related death in the world. The current first-line systemic treatment drug is mainly sorafenib, but usually only prolongs the overall survival of 3 months, and has serious side effects.
2010 онд дархлаа эмчилгээ нь меланомын үед анх амжилтанд хүрсэн. Түүнээс хойш дархлаа дарангуйлагч молекул болох PD-1, эсийн үхэл-лиганд 1 (PD-L1), цитотоксик Т лимфоциттэй холбоотой антиген 4 (CTLA -4) моноклональ эсрэгбиеийг нэг нэгээр нь ар араас нь жагсаахад зөвшөөрөгдсөн янз бүрийн хатуу хавдрын цайзаар дамжин, элэгний эсийн хорт хавдар зэрэг өндөр түвшний хорт хавдартай өвчтөнүүдэд эсэн мэнд амьдрах үр өгөөжийг авчирдаг.
Жишээлбэл, элэгний эсийн хорт хавдрын I / II үе шатны дархлааны хяналтын цэгийн дарангуйлагчдын өгөгдлүүдээс харахад эхний болон хоёрдугаар эгнээнд хэрэглэхэд удаан эдэлгээтэй хариу урвалын хэмжээ 20 орчим хувьтай байна. PD-1 / anti-PD-L1-ийг бусад хяналтын цэгийн молекулуудтай хослуулан эмнэлзүйн судалгаанууд хийгдэж байна. Дархлааг хянах цэгийн дарангуйлагчдаас гадна дархлааны системийг ашиглах бусад стратегиуд, түүний дотор CAR-T эсийн NK эсийн эмчилгээ, элэгний эсийн хорт хавдрын эсрэгтөрөгчийн эсрэг пептид вакцинууд I / II үе шатны судалгаанд хамрагдав. Доор бид хүн бүрт системтэйгээр дүн шинжилгээ хийх болно.
Дархлааны хяналтын цэгийн дарангуйлагч
PD-1 ба PD-L1 / PD-L2
Дархлааны хяналтын цэгүүд нь дархлааг дарангуйлах эсвэл өдөөх чадвартай Т эсийн гадаргуугийн молекулууд юм. Чухал зүйл бол тэд өөрсдийн хүлээцтэй байдлыг хадгалах, дархлааны шаардлагагүй, хэт их хариу урвалаас урьдчилан сэргийлэх үүрэгтэй.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced элэгний хавдар NEXAVAR-д тэсвэртэй хүмүүс.
On November 9, 2018, the US FDA approved the дархлаа эмчилгээ drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Бусад эсрэг PD-1 / PD-L1 эсрэг дархлаа эмчилгээний хэд хэдэн эмнэлзүйн туршилтууд хийгдэж байна. (Keynote-240, NCT02702401 ба Keynote-394, NCT03062358) нь keytruda-г плацебо бүхий дэвшилтэт HCC өвчтнүүдийн хоёр дахь шатны эмчилгээ гэж харьцуулсан хоёр дахь шатны клиник туршилтууд юм.
Нэмж дурдахад дархлааны хяналтын цэгийн хэд хэдэн шинэ дарангуйлагч болох Тислелизумаб (анти-ПД-1), камрелизумаб (анти-ПД-1) ба дурвалумаб (анти-ПД-L1) -ийг эмчилгээний эмчилгээний хариу урвалын түвшин гэж үнэлж байна.
CTLA-4
CTLA-4 нь идэвхжсэн Т эсүүд дээр илэрхийлэгдсэн CD28 гомолог юм. Энэ нь иммуностимуляцийн дохио дамжуулдаг лиганд B7-1-ийн CD28-тэй өрсөлдөх замаар Т эсийн идэвхжлийг дарангуйлж, Т эсүүдэд дарангуйлах дохио өгдөг.
tremelimumab (tisimumab) нь дэвшилтэт HCC-ийн эмчилгээнд моно эмчилгээ буюу хавсарсан эмчилгээ хэлбэрээр туршсан цорын ганц эсрэг CTLA-эсрэгбие юм. Гепатит С вирус (HCV) -тай холбоотой HCC бүхий вирустеми бүхий 4 өвчтөнд хийсэн туршилтын жижиг туршилтын үр дүнгээс харахад хавдрын эсрэг үйл ажиллагааны хэсэгчилсэн хариу урвал зөвхөн 20% байсан төдийгүй вирусын эсрэг идэвхжил, вирусын ачаалал буурсан болохыг харуулсан болно.
Бусад дарангуйлах цэгүүд ба дархлааны хяналтын цэгүүд
PD-1 / PD-L1 ба CTLA-4-ээс гадна Т эсийн иммуноглобулин мучин 3 (TIM-3), лимфоцит идэвхжүүлэх ген 3 (LAG-3) зэрэг бусад дарангуйлагч рецепторууд байдаг. PD-1 / anti-PD-L1 эмчилгээг TIM-3 (NCT03099109) ба LAG-3 (NCT03005782 ба NCT01968109) -ийг онилсон эмүүдтэй хослуулах туршилтууд аль хэдийн явагдаж байна.
Элэгний хорт хавдрын хавсарсан дархлаа эмчилгээний стратеги
Дархлааг хянах цэгийн дарангуйлагчтай нэг удаагийн эмчилгээний хариу урвал нь сорафенибын хариу урвалаас хамаагүй давсан боловч ерөнхийдөө маш бага хэвээр байна (<20%). Тиймээс клиник дээр бид өвчтөний хариу үйлдлийг хамгийн их байлгах стратегиудыг үргэлжлүүлэн судалж байна. Жишээлбэл, дархлааны хяналтын цэгийн дарангуйлагчийг бусад хяналтын цэгийн дарангуйлагчид, жижиг молекулын киназын дарангуйлагчид, бусад системийн болон орон нутгийн эмчилгээг хослуулах.
Деварумаб (дурвалумаб) ба темлимумаб (трелимумабаб) -ийг элэгний хавдрын хавдрын I / II үе шатанд туршиж үзэхэд хариу урвал 20% -тай, ямар нэгэн ноцтой сөрөг үзэгдэл гараагүй болно. Эхний ээлжийн эмчилгээнд зориулсан энэхүү хослолын III үе шатны судалгааг (NCT03298451) одоо элсүүлж байна.
The synergy between immune checkpoint inhibitors and local therapies (including ablation, radiation therapy and transarterial chemoembolization (TACE)) is also being investigated. Tumors with low mutation load and fewer new antigens are generally less immunogenic and have no / low response (or primary resistance) to checkpoint inhibitors. Local treatment and radiation therapy induce inflammation and produce new antigens that are released into the bloodstream. Therefore, the combination of checkpoint inhibitors and local area therapy is expected to increase sensitivity to checkpoint inhibitors.
32 өвчтөнд хийсэн урьдчилсан судалгаагаар темлимумаб (тремимумабаб) -ийг радио давтамжтай аблаци буюу TACE-тай хамт хэрэглэсэн. Өвчтөнүүдийн 25% -д хэсэгчилсэн хариу урвал ажиглагддаг.
Глобал Онкологич Сүлжээний анагаах ухааны албанаас иммунотерапийн хяналтын цэгийн дарангуйлагч ба хавсарсан эмчилгээний одоогийн эмнэлзүйн туршилтуудыг дараах хүснэгтэнд жагсаав. Оролцохыг хүссэн хүмүүс эмнэлгийн тасаг руу утасдаж урьдчилсан үнэлгээ хийлгэх боломжтой.
Дархлааны эсийн эмчилгээ
CAR-T эсийн эмчилгээ
Химерик антиген рецептороор (CAR) бүтээгдсэн Т эсүүд нь тодорхой эсрэгтөрөгчийг таних чадварыг олж авдаг бөгөөд энэ нь тодорхой эсүүдэд (үүнд хавдар эсүүд) чиглүүлэх. CAR-T-д суурилсан эмчилгээ нь CD19-эерэг гематологийн хорт хавдрыг амжилттай эмчилсэн нь хатуу хавдарт хэрэглэх боломжийг бүрдүүлсэн. HCC-д Glypican-3 (GPC3) нь ихэвчлэн CAR-T эмчилгээний зорилтот байдлаар ашиглагддаг бөгөөд in vitro болон in vivo аль алинд нь хавдрын эсрэг мэдэгдэхүйц идэвхтэй байдаг. Хоёрдугаарт, альфа-фетопротейн (AFP) нь ихэвчлэн HCC-д хэт их хэмжээгээр агуулагддаг бөгөөд үүнийг зорилтот болгон ашигладаг бөгөөд хавдрын эсрэг хүчтэй хариу үйлдэл үзүүлдэг. Одоогоор дэвшилтэт HCC-д CAR-T эсийн хэрэглээг судлах I / II үе шатны 10-аас доошгүй эмнэлзүйн туршилт (бараг бүгд Хятадад хийгдсэн) байна.
NK эсийн эмчилгээ
NK (байгалийн алуурчин эс, NK) нь хорт хавдрын эсрэг хамгийн хүчтэй нөлөөтэй дархлааны эс юм. Хамгийн хүчирхэг газар бол эсрэгтөрөгчийг танилцуулах үйл явцгүйгээр, бусад хүмүүсийн мэдээлэлгүйгээр гадны биет (вирус ба бактерийн халдвар) -ыг шууд, хурдан шуурхай авч чаддаг явдал юм. Эс, хорт хавдрын эсүүд, хөгшрөлтийн эсүүд гэх мэт)
NK эсүүд нь "Молекулын эргүүл" шиг цусны эргэлтийг эргүүлд гаргадаг. Өөрсдийн таних чадвараа алдсан (MHC гэж нэрлэдэг) гадаад эсүүд эсвэл мутант эсүүдийг олсны дараа NK эсийн рецептор шууд дохио илгээж, зорилтот эсийн мембран руу гүйнэ. Энэ бол NK эсүүд тулааны хамгийн урд эгнээнд байх ёстой гэсэн үг юм. Энэ нь түүнд хорт тоосонцор ялгаруулж, зорилтот эсүүдийг хурдан уусган, хорт хавдрын эсүүдийг 5 минутын дотор үхэлд хүргэдэг.
Дархлалын тогтолцооны үндсэн хэсэг болох NK эсүүд нь хүний бие махбодийн хамгийн үнэ цэнэтэй төрөлхийн дархлааны эсүүд боловч хүний захын цусанд маш ховор тохиолддог бөгөөд зөвхөн лимфоцитын 5% -10% -ийг эзэлдэг гэдгийг тэмдэглэх нь зүйтэй. Хүний элэгний эс дэхь лимфоцитын 30-50% -ийг эсүүд эзэлдэг. Цусны эргэлтийн NK эсүүдтэй харьцуулахад элэгний NK эсүүд нь өвөрмөц фенотипийн шинж чанар, үйл ажиллагааны шинж чанартай байдаг бөгөөд хавдрын эсүүдэд цитотоксик чанар өндөр байгааг харуулж байна. Элэгний хорт хавдар үүсэх үед NK эсийн эзлэх хувь, цитокин (интерферон-γ) нийлэгжилт, цитотоксик идэвхжил буурдаг. Тиймээс NK эсийг идэвхжүүлж, хавдрын довтолгоонд ашигладаг эмчилгээний аргууд орно
ude chemoimmunotherapy ба NK эсийг үрчилж авах шилжүүлэн суулгах. Одоогийн байдлаар HCC өвчтнүүдийн NK эсэд суурилсан дархлаа эмчилгээг судалж буй I / II эмнэлзүйн 7 үе шат байгаа бөгөөд ихэнх нь аутолог эсвэл аллогеней NK эсүүдийг үрчилж авах шилжүүлэг хийдэг.
Пептидийн вакцин
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
GPC33 пептидийн вакциныг хэрэглэсэн дэвшилтэт HCC бүхий 3 өвчтөнд хийсэн урьдчилсан I шатны судалгаанаас харахад вакцин нь сайн тэсвэртэй, 1 өвчтөн хэсэгчилсэн ангижирсан (3%), 19 өвчтөн 2 сартайдаа (58%) тогтвортой өвчтэй байжээ. Өвчтөнүүдийн 3 хувь нь тодорхой GPC3 вакцинаар тарьсны дараа цитотоксик Т лимфоцитын хариу урвал үүсгэсэн бөгөөд энэ нь нийт амьд үлдэхтэй холбоотой байв. Одоогийн байдлаар GPCXNUMX пептид вакцин болон бусад эмчилгээний хосолмол хэрэглээг судалж байна.
Элэгний хорт хавдартай өвчтөнүүдэд зориулсан үгс
Бид элэгний эсийн хорт хавдрын эмчилгээний шинэ эрин үе рүү орлоо. Энэ үед дархлааны хяналтын цэгийн дарангуйлагч дээр суурилсан стратеги нь моно эмчилгээ эсвэл бусад хяналтын цэгийн дарангуйлагч, киназын дарангуйлагчтай хослуулан хэрэглэх үндэс суурь болно. Нэмж дурдахад Дархлалын эмчилгээний шинэ судалгаа, хөгжил дэвшилтэт өвчтөнүүдэд илүү их найдвар, эмчилгээний сонголтыг авчирсан. Эмнэлзүйн туршилтууд хэтэрхий олон байгаа тул энэ өгүүллээр нэг нэгээр нь танилцуулах боломжгүй юм.
