Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын PD-1 / PD-L1 эмчилгээ

Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дархлаа эмчилгээ, шулуун гэдэсний хорт хавдрын дархлаа эмчилгээ, бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дархлаа эмчилгээ, бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын PD-1 / PD-L1 эмчилгээ.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV бүдүүн гэдэсний хорт хавдар have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted дархлаа эмчилгээ options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced Бүдүүн гэдэсний хорт хавдар has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

2020 онд шулуун гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдэд эмчилгээний ямар шинэ сонголтууд гарах боломжтой вэ? Зах зээл дээр ямар шинэ эмүүд гарч ирж байгааг Дэлхийн онкологич сүлжээний анагаах ухааны алба хамгийн сүүлийн үеийн мэдээллийг эмхэтгэв.

Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эмийн цогц эмчилгээний стратеги

1. Эхний ээлжийн эмчилгээ

Шулуун гэдэсний хорт хавдрын эмчилгээнд химийн эмчилгээ, зорилтот ба дархлаа эмчилгээ багтана. Эмчилгээ хийхийн өмнө генетикийн шинжилгээг заавал хийх шаардлагатай байдаг, учир нь эмч анхны гэмтлийн байршил, генетикийн мутаци, биомаркер илрүүлэлт дээр үндэслэн эмчилгээний төлөвлөгөө гаргадаг.

Шулуун гэдэсний хорт хавдрын хими нь ихэвчлэн олон эмийн хослолыг сонгодог. Эмч нар өвчтөний бодит нөхцөл байдлын дагуу нэгтгэж, тохируулдаг. Түгээмэл хэрэглэгддэг анхны стандарт хослолын схем нь дараах байдалтай байна.

1. FOLFOX (LV / 5-фторурацил + оксалиплатин)

2. CAPEOX (Кселода (Капецитабин) + Оксалиплатин)

3. ФОЛФИРИ (LV / 5-fluorouracil + irinotecan)

4. ФОЛФОКСИРИ (LV / 5-fluorouracil + irinotecan + oxaliplatin)

Эдгээр эмчилгээг ихэвчлэн амьд үлдэх чадварыг дээшлүүлэх, ялангуяа зүүн бүдүүн гэдэсний хавдрын эмчилгээнд Avastin® (bevacizumab) -тай хослуулан хэрэглэдэг.

Энэ талаар ярихдаа зүүн талдаа (бүдүүн гэдэс, сигмоид бүдүүн гэдэс, шулуун гэдсээр), баруун талд (бүдүүн гэдэс, хөндлөн бүдүүн гэдэс, cecum) тохиолдох бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эмчилгээний төлөвлөгөө, прогноз нь огт өөр гэдгийг сануулах хэрэгтэй. бас андуурч болохгүй. Оношлогоо хийсний дараа хүн бүр эмчилгээний төлөвлөгөө боловсруулах эрх бүхий мэргэжилтэнг олох ёстой.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Бевакизумаб; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

RAS / RAF зэрлэг маягийн өвчтнүүдийн баруун хагаст зориулсан тодорхой төлөвлөгөө дараах байдалтай байна. Би төлөвлөсөн түвшний төлөвлөгөө (илүүд үздэг): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. FOLFIRI + Avastin-тай харьцуулбал FOLFOXIRI + Avastin-ийн 5 жилийн нийт амьд үлдэх түвшин хоёр дахин өссөн гэж үздэг. II ангилалд санал болгосон дэглэм: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.

2. Хоёрдугаар шатны эмчилгээ

Эхний эгнээнд бид bevacizumab-ийг химийн эмчилгээтэй хамт хэрэглэнэ. Хэрэв эмчилгээ үр дүнгүй бол бид химийн эмчилгээний горимыг өөрчилж, bevacizumab-ийг үргэлжлүүлэн хэрэглэж болно. Мэдээжийн хэрэг, өөр нэг эмийг химийн эмчилгээний дэглэмийн нэгэн зэрэг сольж, аперцепт, эсвэл рамуцирумаб болгон өөрчлөх боломжтой.

3. Гурав дахь болон арын шугаман эмчилгээ

Шулуун гэдэсний хорт хавдрын эхний болон хоёрдугаар эгнээний эмийн сонголтыг ихэвчлэн харьцангуй стандарт химийн зарим эм, зорилтот эмүүд сонгодог. Гурав дахь эмчилгээний эмчилгээг эхлэх нь арын шугам юм. Арын шугамын эмчилгээний төлөвлөгөөнд саяхан гарсан химийн эмчилгээний зарим эмийг, үүнд TAS-102, мөн S-1 (tegio), рифафин, эсвэл пембролизумаб (MSI-H) зэрэг дархлаа эмчилгээг ашиглаж болно.

Бүдүүн шулуун гэдэсний хорт хавдрын эсрэг чиглэсэн нарийн эмчилгээний дэвшил

Шулуун гэдэсний хорт хавдрын эмчилгээний удирдамжийн 2017 оны хувилбарт генетикийн шинжилгээ хийх зөвлөмжид зөвхөн KRAS, NRAS, dMMR, MSI-H багтсан бөгөөд 2020 оны эмчилгээний хамгийн сүүлийн удирдамжид BRAF, HER2, NTRK гэх мэт шинэ зорилтууд орсон болно. Шулуун гэдэсний хорт хавдрын талаархи илүү молекулын мэдээллийг генетикийн туршилтаар дамжуулан шинээр олж авсан Point нь эмийн илүү олон сонголтыг олоход тусална. Өвчтөнүүдийн дундаж наслалт 3-аас дээш жил байгаа нь нарийн анагаах ухаанаар авчирсан асар том дэвшил юм.

1. Бүдүүн шулуун гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдэд ямар генийг шинжлэх ёстой вэ?

Оношлогоо хийсний дараа эмч метастатик бүдүүн шулуун гэдэсний хорт хавдартай (mCRC) өвчтөнд генетикийн шинжилгээг аль болох богино хугацаанд хийж өвчний дэд бүлгийг тодорхойлох ёстой, учир нь энэ мэдээлэл нь эмчилгээний урьдчилсан тооцоог урьдчилан таамаглаж болох тул HER2 олшруулалт нь EGFR-ийн эсрэг санал болгож байна эмчилгээ Эмийн дасал. Дараахь генүүдийг туршиж үзэх шаардлагатай!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Одоогийн байдлаар эмчилж болох зорилтот болон зорилтот эм

VEGF: Бевацизумаб, Апсип

VEGFR: рамуцирумаб, ригофиниб, фрукинтиниб

EGFR: цетуксимаб, панитумумаб

PD-1 / PDL-1: памлузумаб, ниволумаб

CTLA-4: Ипилимумаб

BRAF: Вимофинил, Коннефини

NTRK: Ларотиниб

Өнөөг хүртэл гадаад, дотоодод батлагдсан шулуун гэдэсний хорт хавдрын эсрэг чиглэсэн болон дархлаа эмчилгээний эмийн жагсаалт:

Шулуун гэдэсний хорт хавдрын эсрэг эмэнд үзүүлэх заалт

Бевацизумабын заалтууд нь : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent жижиг эсийн уушигны хорт хавдар.

Трастузумабын заалтууд нь : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric аденокарцинома эсвэл ходоод -улаан хоолойн зангилааны аденокарцинома өвчтэй хүмүүс.

Пертузумабын заалтууд : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early Хөхний хорт хавдар.

Ниволумабын заалтууд нь : эпидермисийн өсөлтийн хүчин зүйлийн рецептор (EGFR) генийн мутаци сөрөг ба анапластик лимфома киназа (ALK) сөрөг, өмнөх өвчний явц эсвэл цагаан алтад суурилсан хими эмчилгээ хийлгэсний дараа үл тэвчих, орон нутгийн дэвшилтэт эсвэл үсэрхийлсэн уушигны жижиг бус эсийн хорт хавдартай (NSCLC) насанд хүрсэн өвчтөнүүд.

Регорафенибын заалтууд нь : Өмнө нь үсэрхийлсэн бүдүүн гэдэсний хорт хавдраар эмчилсэн өвчтөнүүд. Дурвалумаб, Тремелимумаб, Ипилимумаб, лапатини
b нь Хятадад хараахан бэлэн болоогүй байна.

EGFR генийн мутаци

Эпидермаль өсөлтийн рецептор (EGFR) нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын 10% -д тохиолддог бөгөөд ихэнхдээ зүүн талдаа байдаг.

Cetuximab ба panitumumab нь FDA-ээс 2004, 2006 онуудад шулуун гэдэсний хорт хавдрын эмчилгээг албан ёсоор зөвшөөрсөн болно.

Эмийн нэр: panitumumab (Vectibix)

Зорилт: EGFR

Үйлдвэрлэгч: Амген (гадна)

Хэрэглэх заалт: EGFR бүдүүн шулуун гэдэсний хорт хавдар, KRAS шулуун гэдэсний хорт хавдар

Эмийн нэр: Cetuximab (Erbitux)

Зорилт: EGFR

Үйлдвэрлэгч: Merck (гадна)

Заалт: шулуун гэдэсний хорт хавдар, толгой, хүзүүний хавдар

BRAF V600E генийн мутаци

Бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдийн 7-10% нь BRAF V600E мутацийг авч явдаг. BRAF V600E мутаци нь BRAF идэвхжүүлэгч мутаци бөгөөд BRAF-ийн хамгийн өндөр хувьтай хувилбар юм.

Эмнэлзүйн өвөрмөц шинж чанартай:

Ихэвчлэн баруун бүдүүн гэдсэнд гарч ирдэг;

DMMR-ийн эзлэх хувь өндөр, 20% -д хүрдэг;

BRAF V600E мутацийн таамаглал муу;

Хэвийн бус дамжуулах горим;

BRAF мутант гентэй өвчтөнүүд ихэвчлэн прогноз муутай байдаг ба хорт хавдрын эсрэг зарим шинэ нарийн эмүүд амьд үлдэх хугацааг хоёр дахин нэмэгдүүлдэг болохыг тогтоожээ.

Судалгааны үр дүнд FOLFOXIRI + bevacizumab нь BRAF мутацитай өвчтөнүүдэд хамгийн сайн эмчилгээ болж болохыг тогтоожээ.

VC 2 хувилбарын NCCN-ийн удирдамжид BRAF V2019E-ийн бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын хоёр дахь шатны эмчилгээг зөвлөж байна.

Верофениб + irinotecan + cetuximab / panitumumab

Дабарафениб + Траметиниб + Цетуксимаб / Панитумумаб

Encorafenib + Биниметиниб + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Брафтови second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Крас генийн мутаци

Зэрлэг хэлбэрийн бүдүүн гэдэсний хорт хавдар нь зорилтот хосолсон хими эмчилгээний аргыг хамгийн түрүүнд сонгодог тул хими эмчилгээний ямар аргыг сонгох вэ?

Тодорхой зорилтот эмийг сонгохдоо илүү урт үйлдлийн систем бүхий химийн эмчилгээний горимыг сонгохыг зөвлөж байна, өөрөөр хэлбэл кетуксимабыг FOLFOX, бевацизумабыг FOLFIRI-тай хослуулах хэрэгтэй. Төлөвлөгөөний тодорхой сонголтыг эмнэлзүйн өвөрмөц анализтай хослуулах шаардлагатай.

Хэрэв эмчлэх найдвар байгаа бол cetuximab-ийг химийн эмчилгээтэй хавсарч хэрэглэх нь илүү дээр байдаг, учир нь cetuximab-ийн сүүлийн үеийн үр ашиг bevacizumab-ээс өндөр байна;

Нарийвчилсан эдгэршгүй өвчтэй өвчтөнүүдийн хувьд bevacizumab-ийг химийн эмчилгээтэй хамт эхний эгнээнд хэрэглэж, дараа нь кетуксимаб эсвэл панитумумаб хэрэглэж болно.

Бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдэд KRAS ба NRAS зэрэг RAS мутацийн статусын шинжилгээ өгөх шаардлагатай. Наад зах нь KRAS exon 2-ийн статусыг тодорхойлох хэрэгтэй.

Хэрэв нөхцөл зөвшөөрвөл KRAS exon 2 exon ба NRAS мутацийн статусыг тодруулах шаардлагатай.

Бевацизумаб нь хоёр эмийн химийн эмчилгээтэй хавсарч, KRAS мутацитай өвчтөнд PFS (прогрессгүй дунджаар амьд үлдэх) ба OS (нийт амьд үлдэх) ашиг тусыг өгдөг.

RAS мутацитай өвчтөнүүдийн хувьд цетуксимабыг хэрэглэх нь ерөнхий үр дүнд сөргөөр нөлөөлж болзошгүй юм.

KRAS мутаци эсвэл NRAS мутацитай өвчтөнүүд цетуксимаб эсвэл панитумумаб хэрэглэж болохгүй.

HER2 олшруулалт

Шулуун гэдэсний хорт хавдрын дэвшилтэт буюу үсэрхийлсэн хавдартай өвчтөнүүдийн 2-2% -д HER6 олшруулалт буюу хэт их илэрхийлэл илэрсэн байна.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on хавдар эсүүд.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 зорилтот эмчилгээ may benefit patients.

NTRK генийн нэгдлийн мутаци

Бүдүүн гэдэсний хорт хавдраар өвчлөгсдийн 1-5% нь NTRK-ийн хайлш үүсгэдэг ба NGS-ийн шинжилгээ өгөхийг зөвлөж байна.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Ходоод гэдэсний замын хавдар Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Шинжилгээний үр дүнгээс харахад ходоод гэдэсний хорт хавдрын дэд бүлгийн нийт ангижрах хувь 43%, бүдүүн гэдэсний хорт хавдраар өвчлөгсдийн нийт ангижрах хувь 50% байна. Хариултын үргэлжлэх хугацаа нь маш их ялгаатай бөгөөд 3.5 сараас 14.7 сараас дээш байдаг.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

Шулуун гэдэсний хорт хавдрын (CRC) өвчтэй 75 настай эмэгтэй маш их азтай байдаг.

Бүдүүн гэдэсний хавдар.

Хэвлийн хөндийн хавдар.

Элэгний үсэрхийлэл.

Entratinib 1600мг / м 2-ийг долоо хоногт нэг удаа долоо хоногт нэг удаа дараалан 4 хоног (өөрөөр хэлбэл 4 хоног / 3 хоног амрах), 28 хоног тутамд гурван долоо хоног дараалан ууж байсан. Найман долоо хоногийн эмчилгээний дараа гэмтэл мэдэгдэхүйц буурсан.

Шулуун гэдэсний хорт хавдрын эсрэг дархлаа эмчилгээ, шинэ нээлт

Урьдчилан тооцоолох дараалал: MSI-H ба BRAF зэрлэг төрөл> MSI-H ба BRAF мутант> MSS ба BRAF зэрлэг төрөл> MSS ба BRAF мутант.

1. MSI-H / dMMR метастатик бүдүүн гэдэсний хорт хавдар

Микросателлитийн өндөр тогтворгүй байдал (MSI-H) нь урьдчилан таамаглах сайн хүчин зүйл бөгөөд MSI-H бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын BRAF мутацийн түвшин 50% орчим байдаг.

Дархлааны хяналтын цэгийн дарангуйлагч нь MSI-H-ийн үр дүнтэй эмчилгээ юм. MSI-H хэлбэрийн mCRC-тэй өвчтөнүүдэд дархлааны хяналтын цэгийн дарангуйлагчид пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб орно.

Ниволумаб / Ипилимумабын хослол нь эхний ээлжийн эмчилгээнд хүчтэй идэвхитэй байгааг харуулж байна

Ниволумаб (Опдиво) ба ipilimumab (Yervoy) -ийн урд талын хослол нь бүдүүн гэдэсний шулуун гэдэсний хорт хавдар (mCRC) бүхий өвчтөнүүдэд хүчтэй бөгөөд удаан хугацаанд эмнэлзүйн үр өгөөж өгдөг бөгөөд түүний хавдар нь микро хиймэл дагуулын тогтворгүй байдал (MSI-H) / тохирохгүй засвар (dMMR) -FACP Хайнц-Йозеф Ленц, Анагаах ухааны доктор, прогнозын түүх муутай хүмүүс гэж хэлсэн.

II үе шатны CheckMate-142 туршилтаар судлаачид MSI-H / dMMR mCRC (n = 45) бүхий өвчтөнүүдэд эхний ээлжийн эмчилгээ болох ниволумаб ба бага тунтай ipilimumab-ийн аюулгүй байдал, үр нөлөөг судлав. 2018 оны ESMO чуулганд ирүүлсэн өмнөх үр дүнгээс харахад 45 өвчтөний нийт хариу үйлдлийн түвшин (ORR) 60%, өвчний хяналтын түвшин 84% байна. 2019 ASCO-ийн жилийн уулзалтын үеэр туршилтын клиник шинэчлэлтийг зарлав. 19.9 сарын дундаж хяналтанд мөрдөн байцаагчийн үнэлсэн ORR ба хослолын харьцаа 64% болж, өвчтөнүүдийн 84% нь ≥12 долоо хоногийн турш өвчний хяналтанд байсан.

2. Бүдүүн шулуун гэдэсний хорт хавдар

Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын шинэ нээлт: регорафен
ib (Стиварга) + ниволумаб

Микросателлит тогтворжуулах (MSS) өвчтэй өвчтөнд 53 орчим өвчтөн [хосолсон эмчилгээ] хийлгэж, хариу арга хэмжээ авах өндөр хувь 40% -тай байсан нь галд тэсвэртэй өвчтөнүүдийн энэ хэсэгт сонсогдоогүй байна.

VEGF-ийн эсрэг эмчилгээ нь PD-1-ийг хориглоход синергетик нөлөөтэй байж болохыг нотолсон байнгын мэдээлэл байдаг. Одоо энэ нь MSS хүн амын дунд анх удаа болж байна. Эдгээр эмчилгээний хоёр стратегийг хослуулснаар бид маш гайхалтай үр дүнг олж харлаа. Тиймээс, VEGF-ийн эсрэг стратегиудыг дархлааны хяналтын цэгийг дарахтай хослуулснаар MSS өвчтэй өвчтөнүүд амьдрах чадварыг дээшлүүлэх болно.

Нийтлэлийн дүгнэлт

Зорилтот эмчилгээний эрин үед шулуун гэдэсний хорт хавдартай өвчтөн бүр MSI илрүүлэлт, RAS ба BRAF-ийн мутацийн шинжилгээг хийж, HER2 олшруулалт, NTRK болон бусад ген илрүүлэлтийг аль болох хийж байх ёстой. Генетикийн шинжилгээ (NGS) -ийг ихэнх өвчтөний анхны үзлэгийн стандартад багтаах болно. Одоо дотоодын өвчтөнүүдийг Глобал хавдрын сүлжээгээр дамжуулан шинжилгээнд хамруулах боломжтой боллоо.

Бид шулуун гэдэсний хорт хавдрын эмчилгээний молекулын хувьсгалд амьдарч байна. Бид бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын молекул генетик, түүнийг клиник эмчилгээний шийдвэрт хэрхэн шилжүүлэх талаар олон зүйлийг сурч мэдсэн. Ирээдүйд илүү их зүйл байх болно. Судалгааны хамгийн сүүлийн үеийн ахиц дэвшил, бүдүүн шулуун гэдэсний хорт хавдрын эмийг эмчлэх хамгийн сайн төлөвлөгөөний хувьд зөвхөн гадаад дотоодын хорт хавдрын шилдэг мэргэжилтнүүд л эмнэлзүйн арвин туршлагатай. Шулуун гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүд эмчилгээний оновчтой төлөвлөгөөг олж авахын тулд Глобал Онкологчийн Сүлжээгээр дамжуулан эрх бүхий мэргэжилтнүүдтэй зөвлөлдөх хүсэлт гаргаж болно.