ມະເລັງປອດທີ່ບໍ່ແມ່ນຈຸລັງຂະ ໜາດ ນ້ອຍແລະໂຣກສະ ໝອງ metastasis
ກ່ອນຫນ້ານີ້, ມະເຮັງປອດຂອງຈຸລັງຂະຫນາດນ້ອຍ (NSCLC) ການແຜ່ກະຈາຍຂອງສະຫມອງມີການຄາດຄະເນທີ່ບໍ່ດີ, ໄລຍະເວລາການຢູ່ລອດສະເລ່ຍແມ່ນ 7 ເດືອນ. ແຕ່ການກາຍພັນສະເພາະຂອງເນື້ອງອກໄດ້ເຮັດໃຫ້ເກີດຄື້ນຟອງຂອງການປິ່ນປົວເປົ້າຫມາຍສໍາລັບການ metastases ຂອງສະຫມອງເຫຼົ່ານີ້ແລະສາມາດປັບປຸງເວລາການຢູ່ລອດໂດຍລວມ. ການຈັດລຽງ ALK ສາມາດເຫັນໄດ້ໃນປະມານ 2%-7% ຂອງ NSCLC, ດັ່ງນັ້ນມັນໄດ້ກາຍເປັນເປົ້າຫມາຍການປິ່ນປົວສໍາລັບ NSCLC ຂັ້ນສູງ. ອາຈານ Zhang Isabella ແລະ Lu Bo ຈາກສະຫະລັດເມື່ອບໍ່ດົນມານີ້ໄດ້ພິມເຜີຍແຜ່ການທົບທວນຄືນທີ່ກ່ຽວຂ້ອງຢູ່ໃນ Lancetonology, ເຊິ່ງໄດ້ຖືກນໍາສະເຫນີດັ່ງຕໍ່ໄປນີ້:.
Crizotinib ແມ່ນຢາຕ້ານ ALK tyrosine kinase inhibitor ທີ່ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດຄັ້ງທໍາອິດຫຼັງຈາກສະແດງໃຫ້ເຫັນຜົນກະທົບທີ່ສົມບູນແບບທີ່ດີເລີດ, ແຕ່ຜົນກະທົບນີ້ບໍ່ໄດ້ຖືກແປເປັນການຄວບຄຸມຂອງບາດແຜ intracranial. ລະບົບປະສາດສ່ວນກາງ (CNS) ແມ່ນສະຖານທີ່ທົ່ວໄປຂອງການມີສ່ວນຮ່ວມໃນຄວາມຄືບຫນ້າຂອງພະຍາດ. ເຖິງ 60% ຂອງຄົນເຈັບຈະມີປະສົບການ metastasis ຢູ່ສະຖານທີ່ນີ້ໃນລະຫວ່າງການປິ່ນປົວດ້ວຍ crizotinib: ນີ້ແມ່ນຍ້ອນການເຈາະ intracranial ທີ່ບໍ່ດີຂອງຢາແລະການຕໍ່ຕ້ານຂອງກົນໄກການເນື້ອງອກ.
ຕົວຍັບຍັ້ງໂຣກ ALK ລຸ້ນທີສອງມີການຄວບຄຸມການຮັກສາໂລກຜິວ ໜັງ ທີ່ດີຂື້ນ, ແຕ່ມັນບໍ່ສອດຄ່ອງກັນ, ເຊິ່ງມັນຮຽກຮ້ອງໃຫ້ພວກເຮົາຄົ້ນຫາທາງເລືອກໃນການປິ່ນປົວອື່ນໆ. ບົດຂຽນນີ້ແມ່ນການທົບທວນກ່ຽວກັບບົດບາດຂອງ ALK ໃນ CNS metastasis, ການປິ່ນປົວເປົ້າ ໝາຍ ຂອງ ALK ໃນການຮັກສາໂລກຜິວ ໜັງ ອັກເສບ, ແລະການຕໍ່ຕ້ານກັບການປິ່ນປົວໃນປະຈຸບັນ.
ພາລະບົດບາດຂອງອຸປະສັກເລືອດ - ສະຫມອງ
ອຸປະສັກໃນເສັ້ນເລືອດປ້ອງກັນສະ ໝອງ ຈາກການແຊກຊຶມເຂົ້າໄປໃນສານທີ່ເປັນພິດ, ແຕ່ຍັງເຮັດໃຫ້ມີຄວາມຫຍຸ້ງຍາກໃນການໃຊ້ຢາທີ່ເປັນລະບົບໃນການເຂົ້າເຖິງສະ ໝອງ parenchyma. ຈາກທັດສະນະຂອງການກີດຂວາງ, ອຸປະສັກໃນເລືອດ - ສະ ໝອງ ມີຫລາຍຄຸນລັກສະນະ: ຕົວຢ່າງການເຊື່ອມຕໍ່ທີ່ ແໜ້ນ ໜາ ຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງລະຫວ່າງຈຸລັງ endothelial ແລະໂຄງສ້າງທີ່ຮອງຮັບທີ່ສັບສົນລວມທັງ pericytes ແລະ astrocytes ສາມາດຄວບຄຸມອຸປະສັກໃນເລືອດ - ສະ ໝອງ ຜ່ານ paracrine Permeability; ຄວາມຕ້ານທານສູງ, ປະມານ 100 ເທົ່າຂອງເສັ້ນປະສາດຂ້າງນອກ, ສະກັດກັ້ນບາງໂມເລກຸນຂົ້ວ.
ສ່ວນ ໜຶ່ງ ຂອງການປິ່ນປົວແບບເປັນລະບົບທີ່ຂ້າມສິ່ງກີດຂວາງຂອງເລືອດ - ສະ ໝອງ ຖືກຂັບໄລ່ໂດຍຜູ້ຂົນສົ່ງ efflux. ຜູ້ຂົນສົ່ງ efflux ທີ່ພົບເລື້ອຍທີ່ສຸດແມ່ນ P-glycoprotein, ທາດໂປຼຕີນທີ່ຕ້ານທານກັບ multidrug 1-6, ABCG2.
ໃນກໍລະນີຂອງ metastasis, ຄວາມສົມບູນຂອງອຸປະສັກເລືອດສະຫມອງແມ່ນມີຄວາມບົກຜ່ອງ. ໃນເວລານີ້, ໂຄງສ້າງຂອງເສັ້ນເລືອດຢູ່ທີ່ນັ້ນແມ່ນຄ້າຍຄືກັບໂຄງສ້າງຂອງເສັ້ນເລືອດຂອງເນື້ອເຍື່ອທີ່ເກີດຈາກເນື້ອງອກ, ແລະຈຸດເຊື່ອມຕໍ່ທີ່ແຫນ້ນຫນາທີ່ເສຍຫາຍຈະປາກົດເປັນ vasculature ທີ່ສາມາດ permeable ສູງ. ຍຸດທະສາດສໍາລັບການເພີ່ມທະວີການ permeability ຂອງອຸປະສັກເລືອດສະຫມອງປະກອບມີການທໍາລາຍທາງຮ່າງກາຍອຸປະສັກຂອງຕົນໂດຍຜ່ານ radiotherapy, ຕົວແທນ hypertonic, ultrasound beam ຄວາມເຂັ້ມຂຸ້ນສູງ, ແລະ bradykinin analogs.
ໂຄງການເປົ້າຫມາຍເພີ່ມເຕີມທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບສານຍັບຍັ້ງ ALK ສາມາດຍັບຍັ້ງຢາຈາກການສູບອອກແລະການຂົນສົ່ງໄປສູ່ສະຫມອງ parenchyma ແລະຈຸລັງ tumor ໄດ້ຢ່າງມີປະສິດທິພາບ.
ການປັບແຕ່ງ ALK
ການເຄື່ອນຍ້າຍທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບເຊື້ອພັນທຸ ກຳ ຂອງ ALK ສາມາດພົບໄດ້ໃນປະມານ 2-7% ຂອງ NSCLC, ສິ່ງທີ່ພົບເລື້ອຍທີ່ສຸດແມ່ນການເຄື່ອນຍ້າຍ EML4-ALK. ການຈັດສັນຄືນ ໃໝ່ ເຮັດໃຫ້ມີການເຄື່ອນໄຫວຂອງ autophosphorylation ແລະການກະຕຸ້ນຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງຂອງ ALK, ໂດຍການເຮັດໃຫ້ມີການກະຕຸ້ນສັນຍານ RAS ແລະ PI3K (ເບິ່ງການໃສ່). ການກະຕຸ້ນ RAS ອາດຈະເຮັດໃຫ້ມີລັກສະນະຂອງເນື້ອງອກທີ່ຮຸກຮານແລະການຄາດຄະເນທາງຄລີນິກທີ່ຮ້າຍແຮງກວ່າເກົ່າ.
ການຈັດລຽງ ALK ຄືນໃໝ່ຂອງກົນໄກການປິ່ນປົວທີ່ເປັນເປົ້າໝາຍຂອງມະເຮັງປອດຂອງເຊນນ້ອຍ. ມັນສາມາດແນເປົ້າໃສ່ໂປຣຕີນຂອງການຈັດລຽງ ALK ໂດຍກົງ (ເຊັ່ນ: LDK378, X396, CH5424802); ນອກຈາກນັ້ນ, ມັນສາມາດແນເປົ້າໃສ່ຕົວກະຕຸ້ນເທິງນ້ໍາ (ເຊັ່ນ: EGFR), ຫຼືເສັ້ນທາງລຸ່ມ (ເຊັ່ນ: PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) ເພື່ອຍັບຍັ້ງການກ້າວຫນ້າຂອງວົງຈອນຂອງເຊນ, ການຢູ່ລອດ, ການຂະຫຍາຍພັນ, ແລະ vascularization; ມັນສາມາດເປົ້າຫມາຍການສ້ອມແປງ DNA; ມັນຍັງສາມາດເປົ້າຫມາຍການສ້າງທາດໂປຼຕີນທີ່ກະຕຸ້ນການເຕີບໂຕຂອງເຊນ (ເຊັ່ນ: EGFR ligands, VEGF).
ຄ້າຍຄືກັນກັບຄົນເຈັບທີ່ມີການກາຍພັນຂອງ EGFR, ຄົນເຈັບທີ່ມີ ALK rearrangement ອາດຈະມີອາຍຸຕໍ່າກວ່າ, ສູບຢາຫນ້ອຍຫຼືບໍ່ສູບຢາກ່ວາຄົນເຈັບປະເພດປ່າທໍາມະຊາດ, ແລະເກືອບທັງຫມົດແມ່ນ adenocarcinoma-type NSCLC.
ການສຶກສາຫຼາຍໆຄັ້ງໄດ້ປະເມີນຄວາມ ສຳ ຄັນຂອງການຈັດສັນຫລັງຂອງ ALK ໃນ NSCLC, ແຕ່ຜົນໄດ້ຮັບແມ່ນປະສົມກັນ. ການສຶກສາໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ ALK ຈັດລຽງ NSCLC ເພີ່ມຄວາມສ່ຽງຕໍ່ຄວາມຄືບ ໜ້າ ຂອງພະຍາດຫຼືການເກີດຂື້ນອີກໃນເວລາ 5 ປີ, ແລະສົ່ງເສີມການຜະລິດສານ metastases ຫຼາຍຊະນິດ. ຄົນເຈັບທີ່ມີອາການຫລັງຂອງໂຣກ ALK ມີສານຕິດເຊື້ອຫລາຍຂື້ນເມື່ອກວດພົບ, ແລະຄວາມສ່ຽງຂອງໂຣກ metastasis ຕໍ່ພະຍາດ pericardium, pleura, ແລະຕັບຈະມີຫລາຍຂື້ນ. ນອກນັ້ນຍັງມີການສຶກສາອ້າງວ່າຜູ້ປ່ວຍການປ່ຽນເສັ້ນທາງ ALK ແລະຄົນເຈັບແບບ ທຳ ມະຊາດແມ່ນຄ້າຍຄືກັນໃນການຟື້ນຟູ, ການຢູ່ລອດຂອງພະຍາດ, ແລະການຢູ່ລອດໂດຍລວມ; ນອກນັ້ນຍັງມີການສຶກສາສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການຈັດແຈງແບບ ALK ຊ່ວຍປັບປຸງການຢູ່ລອດໂດຍລວມໃນຂັ້ນຕອນ I-III NSCLC ຄົນເຈັບ
ສໍາລັບວ່າ ALK rearrangement NSCLC ມັກຈະຖືກໂອນໄປຫາສະຫມອງ, ຂໍ້ມູນແມ່ນມີຄວາມປ່ຽນແປງສູງ. ການສຶກສາໄດ້ພົບເຫັນວ່າ 3% ຂອງຄົນເຈັບທີ່ມີ NSCLC ສະຫມອງ metastasis ສາມາດເບິ່ງ ALK translocation ແລະ 11% ສາມາດເບິ່ງ amplification. ການສຶກສານີ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຈໍານວນການຄັດລອກຂອງ gene ALK ໃນ metastasis ມີແນວໂນ້ມທີ່ຈະເພີ່ມຂຶ້ນ, ເຊິ່ງອາດຈະເປັນຍ້ອນການເລືອກເອົາຜົນປະໂຫຍດຂອງຈຸລັງ tumor translocation ALK ໃນລະຫວ່າງການ metastasis.
ບົດບາດຂອງ crizotinib ໃນ metastasis ຂອງສະ ໝອງ
crizotinib ຂອງ Pfizer ແມ່ນຕົວຍັບຍັ້ງໂມເລກຸນຂະ ໜາດ ນ້ອຍທີ່ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດຈາກອົງການອາຫານແລະຢາສະຫະລັດ (FDA) ສຳ ລັບ NSCLC ຄວາມຄືບ ໜ້າ ດ້ານການປັບໂຄງສ້າງຂອງ ALK, ໂດຍແນໃສ່ ALK, MET ແລະ ROS tyrosine kinases. ໂດຍການຍັບຍັ້ງ kinases tyrosine ALK ແລະ MET, crizotinib ສາມາດຍັບຍັ້ງການ phosphorylation tyrosine ຂອງ ALK ທີ່ເປີດໃຊ້ໄດ້.
ການສຶກສາຈໍານວນຫນຶ່ງລວມທັງການປຽບທຽບ crizotinib ກັບມາດຕະຖານການປິ່ນປົວດ້ວຍຢາເຄມີສໍາລັບຄົນເຈັບທີ່ມີຄວາມກ້າວຫນ້າກ້າວຫນ້າທາງດ້ານ ALK rearranged NSCLC ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າອະດີດມີຄວາມກ້າວຫນ້າທີ່ບໍ່ມີການຢູ່ລອດທີ່ດີກວ່າ, ປະສິດທິພາບຂອງເນື້ອງອກ, ແລະຄຸນນະພາບຊີວິດໂດຍລວມ. ການສຶກສາອື່ນໆໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າອັດຕາປະສິດທິພາບ intracranial ໂດຍລວມແລະອັດຕາການຄວບຄຸມພະຍາດຂອງ crizotinib ໃນ 12 ອາທິດແມ່ນ 18% ແລະ 56%, ຕາມລໍາດັບ; ໄລຍະເວລາສະເລ່ຍຂອງຄວາມຄືບຫນ້າຂອງ intracranial ຫຼັງຈາກການນໍາໃຊ້ຢານີ້ໃນຄົນເຈັບທີ່ບໍ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວກ່ອນຫນ້ານີ້ແມ່ນ 7 ເດືອນ. ການຄວບຄຸມຂອງບາດແຜ intracranial ໃນ 12 ອາທິດແມ່ນຢູ່ໃກ້ກັບ lesions ລະບົບ.
ປະສິດທິຜົນໂດຍລວມແລະໄລຍະເວລາຂອງການຄວບຄຸມຂອງຄົນເຈັບຜູ້ທີ່ໄດ້ຜ່ານການຜ່າຕັດລັງສີໃນໄລຍະຜ່ານມາໄດ້ຮັບການປັບປຸງ. ອັດຕາທີ່ມີປະສິດຕິຜົນໂດຍລວມແມ່ນ 33%, ອັດຕາການຄວບຄຸມພະຍາດໃນ 12 ອາທິດແມ່ນ 62%, ແລະໄລຍະເວລາປານກາງຂອງຄວາມກ້າວ ໜ້າ ແມ່ນ 13.2 ເດືອນ. ມັນເປັນສິ່ງສໍາຄັນທີ່ຄົນເຈັບຜູ້ທີ່ສືບຕໍ່ໃຊ້ຢາ crizotinib ໄດ້ມີຄວາມກ້າວຫນ້າ, ແຕ່ວ່າເວລາທີ່ຢູ່ລອດໂດຍລວມຂອງພວກມັນແມ່ນຍາວກວ່າຜູ້ທີ່ບໍ່ໄດ້ສືບຕໍ່ໃຊ້ຢາໃນລະຫວ່າງການກ້າວ ໜ້າ.
ເມື່ອບໍ່ດົນມານີ້, crizotinib ເປັນການທົດລອງການປິ່ນປົວໄລຍະທີ 3 ໃນໄລຍະ ທຳ ອິດລວມມີຄົນເຈັບ 79 ຄົນທີ່ໄດ້ຜ່ານການກວດຮັກສາດ້ວຍລັງສີ ສຳ ລັບພະຍາດສະ ໝອງ ໃນສະ ໝອງ ແລະພົບວ່າເວລາປານກາງ ສຳ ລັບຄວາມຄືບ ໜ້າ ໃນລະດັບທຽບເທົ່າກັບກຸ່ມ ບຳ ບັດທາງເຄມີ. ຈຸດ ສຳ ຄັນຂອງການສຶກສາຄັ້ງນີ້ແມ່ນຜູ້ປ່ວຍທຸກຄົນໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍການຮັກສາດ້ວຍລັງສີກ່ອນ, ແລະການສຶກສາ PROFILE ທີ່ຜ່ານມາໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີສາມາດຊ່ວຍເພີ່ມປະສິດທິພາບໄດ້ແລະດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງໄດ້ເນັ້ນ ໜັກ ຫຼາຍເກີນໄປເຖິງຜົນກະທົບພາຍໃນໂລກທີ່ເກີດຈາກ crizotinib ຢ່າງດຽວ.
ຄວາມຮູ້ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກ່ຽວກັບ ALK rearrangement metastasis ຂອງສະຫມອງແມ່ນມາຈາກບົດລາຍງານກໍລະນີແລະການວິເຄາະກຸ່ມຍ່ອຍຂອງການທົດລອງທາງດ້ານການຊ່ວຍ. ໃນເວລາທີ່ການວິເຄາະຂໍ້ມູນເຫຼົ່ານີ້, ມັນເປັນສິ່ງສໍາຄັນທີ່ຈະຕັດສິນລັກສະນະຂອງຄົນເຈັບທີ່ໄດ້ອະທິບາຍໄວ້ໃນບົດລາຍງານກໍລະນີ, ເນື່ອງຈາກວ່າການສຶກສາຈໍານວນຫຼາຍໄດ້ລວມເອົາກໍລະນີຕ່າງໆໂດຍບໍ່ມີການຈໍາແນກ: metastases symptomatic ແລະ asymptomatic, ການປິ່ນປົວກ່ອນການປິ່ນປົວຫຼາຍເຊັ່ນການປິ່ນປົວດ້ວຍ radiotherapy, ຢາທີ່ແຕກຕ່າງກັນ, ແລະ. ການຕິດຕາມທີ່ແຕກຕ່າງກັນ. ໃນການສຶກສາຂອງສານຍັບຍັ້ງ ALK ຮຸ່ນທີສອງ, ມັນຍັງມີຄວາມຈໍາເປັນທີ່ຈະຈໍາແນກວ່າ crizotinib ໄດ້ຖືກນໍາໃຊ້ມາກ່ອນ.
ຂໍ້ມູນດັ່ງກ່າວຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າປະສິດທິພາບຂອງຢາ crizotinib ແຕກຕ່າງກັນ. ຄົນເຈັບຫຼາຍຄົນສະແດງໃຫ້ເຫັນບາງສ່ວນໃນການ ສຳ ເລັດການປິ່ນປົວແຜນອກແຜ, ແຕ່ວ່າເນື້ອງອກຂອງ CNS ໄດ້ມີຄວາມຄືບ ໜ້າ, ແລະດັ່ງນັ້ນຈິ່ງ ຈຳ ເປັນຕ້ອງໄດ້ຮັບການ ບຳ ບັດດ້ວຍທາງເຄມີຫຼືພິຈາລະນາ u
se ຂອງຢາເສບຕິດລຸ້ນທີສອງ.
ເຖິງແມ່ນວ່າຢາ crizotinib ແມ່ນມີປະສິດຕິຜົນໂດຍທົ່ວໄປ, ຄົນເຈັບສ່ວນໃຫຍ່ທີ່ມີ ALS-rearranged NSCLC ຈະຍັງມີໂຣກ metastases ຫຼືຄວາມຄືບຫນ້າໃນລະຫວ່າງການຮັກສາ. ການສຶກສາໃນຕອນຕົ້ນໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ CNS ແມ່ນສະຖານທີ່ຕົ້ນຕໍຂອງຄວາມລົ້ມເຫຼວຂອງການປິ່ນປົວໃນໄລຍະການປິ່ນປົວກັບ crizotinib ໃນເກືອບເຄິ່ງ ໜຶ່ງ ຂອງຄົນເຈັບ. ການສຶກສາທີ່ຜ່ານມາໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຄວາມລົ້ມເຫຼວຂອງການປິ່ນປົວ CNS ແມ່ນເຫັນໄດ້ໃນ 70% ຂອງຄົນເຈັບ! ນີ້ແມ່ນເນື່ອງມາຈາກ permeability CNS ທີ່ບໍ່ດີຂອງ crizotinib, ແຕ່ຍັງຍ້ອນການແຜ່ກະຈາຍຕົວຕັ້ງຕົວຕີທີ່ຈໍາກັດແລະການສູບນ້ໍາ P-glycoprotein ຢ່າງຫ້າວຫັນ.
ການສຶກສາຄົ້ນຄວ້າໄດ້ ກຳ ນົດຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງຢາໃນສານ cerebrospinal ໃນລະຫວ່າງການປິ່ນປົວ crizotinib ໃນຄົນເຈັບທີ່ມີໂຣກເສັ້ນເລືອດໃນສະ ໝອງ ປອດອັກເສບ ALK: 0.617 ng / mL, ໃນຂະນະທີ່ຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງ serum ແມ່ນ 237 ng / mL. ຄໍາອະທິບາຍສໍາລັບຄວາມຄືບຫນ້າຂອງ lesions ທີ່ອີງໃສ່ CNS ແມ່ນວ່າຂະບວນການ metastasis ແມ່ນຮຸກຮານຫຼາຍກ່ວາເນື້ອງອກຂັ້ນຕົ້ນ, ຫຼືການກາຍພັນໃນໂດເມນທີ່ມີຂໍ້ຜູກມັດໃນ crizotinib.
ພາລະບົດບາດຂອງຕົວຍັບຍັ້ງຂອງ ALK ລຸ້ນທີສອງໃນ metastasis ສະຫມອງ
ຢາ ceritinib ຂອງ Novartis ແມ່ນຕົວຍັບຍັ້ງ tyrosine kinase ລຸ້ນທີສອງທີ່ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດຈາກ FDA, ແລະຍັງວາງເປົ້າ ໝາຍ IGF-1R, insulin receptor ແລະ ROS1. ຜ່ານເສັ້ນທາງອື່ນໆ, ceritinib ຍັບຍັ້ງ ALK autophosphorylation ແລະເສັ້ນທາງສາຍໃຕ້ STAT3. ໃນການສຶກສາໄລຍະ 1, ອັດຕາທີ່ມີປະສິດຕິຜົນຂອງຄົນເຈັບທີ່ບໍ່ມີ crizotinib ແມ່ນ 62%. ເມື່ອເບິ່ງກ່ຽວກັບເລື່ອງນີ້, ການສຶກສາສອງໄລຍະ 2 ກຳ ລັງຖືກພັດທະນາແລະ ກຳ ລັງຈັດຕັ້ງປະຕິບັດ.
alectinib ຂອງ Roche ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດຈາກ FDA ແລ້ວ ສຳ ລັບຄວາມກ້າວ ໜ້າ ໃນການຮັກສາ. ການສຶກສາພົບວ່າໃນຄົນເຈັບທີ່ມີ ALK ຈັດລຽງ NSCLC ຜູ້ທີ່ບໍ່ໄດ້ຮັບການຮັກສາດ້ວຍ crizotinib, ອັດຕາທີ່ມີປະສິດຕິຜົນຂອງ alectinib ແມ່ນ 93.5% (43/46 ກໍລະນີ), ແລະການສຶກສາໄລຍະທີ່ກ່ຽວຂ້ອງ 3 ກຳ ລັງ ດຳ ເນີນຢູ່.
ການສຶກສາທາງດ້ານການຢາ Preclinical ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນແລ້ວວ່າ alectinib ມີ permeability ຢາ CNS ດີກ່ວາ crizotinib, ແລະຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງ CNS ຂອງຢາແມ່ນ 63-94% ຂອງຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງ serum. ນີ້ອາດຈະແມ່ນຍ້ອນວ່າ alectinib ແຕກຕ່າງຈາກ crizotinib ແລະ ceritinib, P glycoprotein ບໍ່ມີຜົນກະທົບຫຍັງກັບມັນ, ແລະບໍ່ສາມາດຖືກໄລ່ອອກຈາກສະພາບແວດລ້ອມທີ່ມີການເຄື່ອນໄຫວໄດ້.
ໃນການສຶກສາກ່ຽວກັບຜູ້ປ່ວຍທີ່ທົນທານຕໍ່ crizotinib, ຜູ້ປ່ວຍ 21 ໃນ ຈຳ ນວນທັງ ໝົດ 47 ຄົນລວມມີພະຍາດເສັ້ນເລືອດໃນສະ ໝອງ ບໍ່ສະ ໝໍ່າ ສະ ເໝີ ຫຼືຄົນເຈັບທີ່ເປັນໂລກສະ ໝອງ ແຕ່ບໍ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວ, ຄົນເຈັບ 6 ຄົນໄດ້ຮັບການແກ້ໄຂຢ່າງສົມບູນຫລັງຈາກ alectinib, 5 ຄົນເຈັບໄດ້ບັນລຸການປິ່ນປົວບາງສ່ວນແລະຄົນເຈັບ XNUMX ຄົນມີເນື້ອງອກທີ່ ໝັ້ນ ຄົງ.
ໃນການສຶກສາຄັ້ງນີ້, ຜູ້ປ່ວຍ 5 ຄົນໄດ້ຜ່ານການວັດແທກທາດແຫຼວໃນສະ ໝອງ ແລະພົບວ່າມີຄວາມ ສຳ ພັນລະຫວ່າງເສັ້ນລະຫວ່າງສານລະອອງແລະນ້ ຳ ສະມອງ cerebruginal. ມັນໄດ້ຖືກຄາດເດົາວ່າຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຕໍ່າສຸດຂອງທາດແຫຼວສະຫມອງແມ່ນ 2.69 nmol / L, ເຊິ່ງເກີນຄວາມເຂັ້ມຂຸ້ນເຄິ່ງ ໜຶ່ງ ຂອງຕົວຍັບຍັ້ງ ALK ທີ່ໄດ້ລາຍງານມາກ່ອນ. ໃນໄລຍະທີສອງຂອງການສຶກສາ, ຄົນເຈັບ 14 ຄົນທີ່ບໍ່ໄດ້ຮັບຢາ crizotinib ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍ alectinib, ແລະຄົນເຈັບ 9 ຄົນໄດ້ລອດຊີວິດໂດຍບໍ່ມີຄວາມຄືບ ໜ້າ ໃນໄລຍະເວລາຫຼາຍກວ່າ 12 ເດືອນ.
ການປິ່ນປົວແບບກ້າວກະໂດດອີກອັນ ໜຶ່ງ ທີ່ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດຈາກ FDA, ARIAD Pharmaceuticals 'brigatinib ບໍ່ພຽງແຕ່ສະກັດກັ້ນ ALK ເທົ່ານັ້ນ, ແຕ່ຍັງມີເປົ້າ ໝາຍ EGFR ແລະ ROS1 ນຳ ອີກ. ການສຶກສາກ່ຽວກັບຢາພົບວ່າ 16 ຂອງຄົນເຈັບທີ່ທົນທານຕໍ່ crizotinib ມີໂຣກ metastasis ໃນເວລາທີ່ພວກເຂົາເລີ່ມຕົ້ນຢາ, ແລະ 4 ຂອງ 5 ຄົນເຈັບເຫຼົ່ານີ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນພາບຫລັງຈາກກິນຢາ. ປະສິດທິຜົນ.
ມີການສຶກສາບໍ່ຫຼາຍປານໃດກ່ຽວກັບກິດຈະ ກຳ CNS ຂອງຕົວຍັບຍັ້ງ kinase tyrosine kinase ລຸ້ນ ທຳ ອິດແລະລຸ້ນທີສອງ, ແຕ່ມີຫຼາຍສູນທົດລອງແບບທົດລອງ 3 ສູນ.
ບົດບາດຂອງຜູ້ຍັບຍັ້ງ ALK ໃນ Pial Metastasis
ມີການສຶກສາບໍ່ຫຼາຍປານໃດກ່ຽວກັບໂຣກເຍື່ອຫຸ້ມສະ ໝອງ ອັກເສບໃນໂລກການອັກເສບຂອງໂຣກ ALK ເນື່ອງຈາກວ່າການຄາດຄະເນໂດຍລວມບໍ່ດີແລະຄວາມຫຍຸ້ງຍາກໃນການຄິດໄລ່ຜົນກະທົບດ້ານການປິ່ນປົວ. ບາງຄົນໄດ້ສຶກສາ 125 ກໍລະນີຂອງໂຣກ NSCLC pial menastalis metastasis ແລະພົບວ່າການຢູ່ລອດໂດຍລວມຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີໃນສະ ໝອງ (WBRT) ບໍ່ໄດ້ດີຂື້ນ, ແຕ່ວ່າເວລາຢູ່ລອດຫຼັງຈາກການ ບຳ ບັດດ້ວຍສານເຄມີ subarachnoid ແມ່ນຍາວກວ່າ.
ໃນການວິເຄາະຄືນຫຼັງຂອງ 149 ກໍລະນີຂອງໂຣກ NSCLC pial menastalis metastasis, ການຢູ່ລອດໂດຍລວມຂອງຄົນເຈັບຫຼັງຈາກການຮັກສາດ້ວຍສານເຄມີ subarachnoid, ຕົວຍັບຍັ້ງ EGFR, ແລະ WBRT ໄດ້ຖືກປັບປຸງ. ຍັງມີບົດລາຍງານບໍ່ຫຼາຍປານໃດຂອງກໍລະນີທີ່ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າໃນຜູ້ປ່ວຍທີ່ມີໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກက. ແຕ່ຂໍ້ມູນແມ່ນຫາຍາກແລະບໍ່ມີການສະຫລຸບໃດໆ.
ບົດບາດຂອງຢາລຸ້ນທີສອງອື່ນໆໃນ pial meningeal metastasis ແມ່ນຍັງບໍ່ທັນສະຫຼຸບໄດ້, ແຕ່ວ່າການ ນຳ ໃຊ້ສານເຄມີ ບຳ ບັດໃນລະດັບປະຈຸບັນບວກກັບ alectinib ຫຼື tyrosine kinase ປະກົດວ່າມີປະສິດຕິຜົນສູງສຸດ.
Counterattack ຕໍ່ຕ້ານການຕ້ານທານຂອງ tyrosine kinase
ຄົນເຈັບ crizotinib ຫຼາຍຄົນພັດທະນາຄວາມຕ້ານທານທີ່ໄດ້ມາ, ແລະຫຼາຍໆຄົນກໍ່ເກີດຂື້ນໃນ CNS. ຄວາມພະຍາຍາມທີ່ຈະເສີມຂະຫຍາຍຜົນກະທົບທາງລົບຂອງ crizotinib ແມ່ນການເພີ່ມປະລິມານຢາ. ໃນບາງລາຍງານບາງກໍລະນີ, ຢາ crizotinib ຄັ້ງດຽວໄດ້ຖືກເພີ່ມຂື້ນຈາກ 250 ມລກເປັນ 1000 ມລກໃນລະດັບມາດຕະຖານ; ບາງຊະນິດໄດ້ຖືກລວມເຂົ້າກັບຢາອື່ນໆໃນຂະນະທີ່ເພີ່ມຢາ crizotinib ເຖິງ 600 ມລກ.
ໃນການ ນຳ ໃຊ້ປະລິມານຢາ, ຜົນກະທົບໄດ້ຮັບການປັບປຸງໃນລະດັບໃດ ໜຶ່ງ; ຄຳ ອະທິບາຍ ສຳ ລັບສິ່ງນີ້ແມ່ນວ່າ crizotinib ມີປະລິມານຫລາຍ, ແລະການປະສົມປະສານຂອງຢາຈະຊ່ວຍເພີ່ມປະສິດທິພາບຂອງເນື້ອງອກຫລັງຂອງ ALK ສຳ ລັບຢາອື່ນໆ.
ຢາຕ້ານເຊື້ອໂຣກ ALK ລຸ້ນທີສອງໃນປະຈຸບັນແມ່ນ seritinib, alectinib ແລະ brigatinib ມີອັດຕາປະສິດຕິຜົນສູງສຸດແຕ່ 58-70%. ການສຶກສາໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການກາຍພັນທີ່ແນ່ນອນທີ່ເຮັດໃຫ້ຕົວຍັບຍັ້ງການຍັບຍັ້ງ tyrosine kinase ລຸ້ນທີສອງສາມາດຖືກເປົ້າ ໝາຍ ໂດຍຕົວຍັບຍັ້ງ tyrosine kinase ອື່ນໆ.
ມີຫຼັກຖານວ່າ fusion ຂອງ EML4-ALK ແມ່ນກ່ຽວຂ້ອງກັບ Hsp90, ເຊິ່ງມີບົດບາດສໍາຄັນໃນການຂະຫຍາຍຕົວຂອງເນື້ອງອກຫຼາຍຊະນິດ. ຈຸລັງ ALK rearrangement NSCLC, ເຊັ່ນ: ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 ແລະຢາອື່ນໆ, ສາມາດເຮັດໃຫ້ apoptosis ແລະ tumor regression ໂດຍຜ່ານການເຊື່ອມໂຊມຂອງທາດໂປຼຕີນຈາກ ALK fusion.
ການປິ່ນປົວແບບປະສົມປະສານຂອງ crizotinib ບວກກັບ IPI-504 ສາມາດບັນລຸຜົນກະທົບຂອງການເປັນໂຣກໃນເນື້ອງອກ. ນອກຈາກນັ້ນ, ຈຸລັງເນື້ອງອກທີ່ທົນທານຕໍ່ crizotinib ຍັງໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນຄວາມອ່ອນໄຫວແບບຍືນຍົງກັບຕົວຍັບຍັ້ງ Hsp90. ປະຈຸບັນມີການທົດລອງໄລຍະ 1 ແລະໄລຍະ 2 ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງ.
ເພື່ອເອົາຊະນະຄວາມຕ້ານທານຂອງ crizotinib, ຍັງມີແຜນ ສຳ ລັບເສັ້ນທາງລຸ່ມຫລືເສັ້ນທາງກະຕຸ້ນອື່ນໆ. ຍົກຕົວຢ່າງ, ມີການສຶກສາທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກ່ຽວກັບ mTOR, PI3K, IGF-1R, ແລະອື່ນໆເຕັກໂນໂລຍີຕາມ ລຳ ດັບລຸ້ນຕໍ່ໄປຄາດວ່າຈະພັດທະນາເຕັກໂນໂລຍີຕ້ານຢາເສບຕິດອື່ນໆແລະການທົດລອງຕໍ່ໄປຕໍ່ກັບ kinases ທີ່ຂື້ນກັບ cyclin, aurora kinases ແລະລະບຽບການກ່ຽວກັບ epigenetic.
ປັບຕົວຍັບຍັ້ງ ALK ເພື່ອປັບປຸງຄວາມສາມາດຫລືກິດຈະ ກຳ ຂອງ CNS
ຕົວຍັບຍັ້ງ ALK ລຸ້ນທີສອງທີ່ມີຄຸນລັກສະນະທີ່ເປັນເອກະລັກສາມາດຂ້າມສິ່ງກີດຂວາງຂອງເລືອດສະ ໝອງ, ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງເລືອກເອົາການແກ້ໄຂບັນຫາການເພີ່ມປະລິມານຢາພາຍໃນ CNS. ໃນຕົວແບບ ໜູ, ຄວາມສາມາດໃນການປ່ຽນແປງຂອງ X-396 ໃນສະ ໝອງ ທຽບເທົ່າກັບ crizotinib, X-396 ທາງທິດສະດີສາມາດບັນລຸໄດ້ຫຼາຍກວ່າສີ່ເທົ່າຂອງຄວາມເຂັ້ມຂຸ້ນເຄິ່ງ ໜຶ່ງ ຂອງທາດແຫຼວໃນສະ ໝອງ, ແລະຄວາມເຂັ້ມຂຸ້ນຂອງ crizotinib ໃນນ້ ຳ ສະ ໝອງ ແມ່ນເຄິ່ງ ໜຶ່ງ ຂອງ ຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງເຄິ່ງ ໜຶ່ງ! ປະສິດທິພາບທີ່ເພີ່ມຂື້ນຂອງ X-396 ອາດຈະຖືກລວມເຂົ້າກັບໄອອອນ hydrogen ແລະຜົນກະທົບທີ່ເພີ່ມຂື້ນໃນລະດັບດຽວກັນເມື່ອລວມກັບ ALK.
ປະຈຸບັນ X-396 ກຳ ລັງຖືກທົດລອງທາງດ້ານຄລີນິກເພື່ອປະເມີນວ່າມັນມີປະສິດຕິຜົນທາງການແພດຫຼືບໍ່. ໂຄງສ້າງຂອງຢາລຸ້ນທີສອງອື່ນໆແມ່ນຄ້າຍຄືກັບ X-396, ແລະອັດຕາສ່ວນຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງ cerebrospinal-plasma ຂອງຢາຍັງເພີ່ມຂື້ນ, ເຊິ່ງຈະມີຜົນດີຕໍ່ເນື້ອງອກໃນກະດູກສັນຫຼັງ.
ທາງທິດສະດີ, ມີຫລາຍວິທີທີ່ຈະຊ່ວຍເພີ່ມຄວາມທົນທານຂອງ CNS ໂດຍການຫຼຸດຜ່ອນປະລິມານໂມເລກຸນ, ເພີ່ມທະວີການລະລາຍໄຂມັນຂອງມັນ, ແລະດັດແປງມັນເພື່ອຫລີກລ້ຽງການຜູກກັບໂປຣຕີນ efflux ທົ່ວໄປກ່ຽວກັບອຸປະສັກໃນເສັ້ນເລືອດ. Alectinib ມີ permeability CNS ທີ່ເຂັ້ມແຂງເນື່ອງຈາກການຜູກມັດບໍ່ດີກັບ P glycoprotein. ຕົວຍັບຍັ້ງ ALK ລຸ້ນທີສອງອີກ PF-06463922 ຖືກອອກແບບມາເພື່ອຫລີກລ້ຽງການໄຫລວຽນຂອງມັນຢູ່ທີ່ເສັ້ນເລືອດແລະສະຫມອງຂອງເນື້ອງອກແລະເພີ່ມຂື້ນໂດຍສະເພາະຄວາມອ່ອນເພຍຕໍ່ CNS ແລະເນື້ອງອກ. ຫຼັກການແມ່ນ
ເພື່ອຫຼຸດຜ່ອນນ້ ຳ ໜັກ ໂມເລກຸນ, ເພີ່ມທະວີການລະລາຍໄຂມັນ, ປ່ຽນ ຈຳ ນວນພັນທະບັດໄຮໂດຼລິກ.
ຄວບຄຸມອຸປະສັກໃນເລືອດ - ສະ ໝອງ ເພື່ອເພີ່ມຄວາມສາມາດໃນການປັບປຸງ
ວິທີແກ້ໄຂອີກຢ່າງ ໜຶ່ງ ເພື່ອເພີ່ມຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງນ້ ຳ ສະຫມອງຂອງຢາແມ່ນການເພີ່ມຄວາມທົນທານຂອງສິ່ງກີດຂວາງຂອງເລືອດ - ສະ ໝອງ. ດັ່ງທີ່ໄດ້ກ່າວມາກ່ອນ ໜ້າ ນີ້, ອຸປະສັກໃນສະ ໝອງ ເລືອດມີບົດບາດຕົວຕັ້ງຕົວຕີແລະຫ້າວຫັນ: P glycoprotein ແມ່ນປັດໃຈຫຼັກທີ່ ກຳ ຈັດສານຕ່າງໆອອກຢ່າງຫ້າວຫັນ. ດັ່ງນັ້ນ, ໜຶ່ງ ໃນວິທີແກ້ໄຂຄືການຍັບຍັ້ງການຜູກພັນຂອງ P glycoprotein ກັບຢາ.
ໃນຮູບແບບຂອງຫນູ, ການເພີ່ມ elacridar ສາມາດເຮັດໃຫ້ຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງ crizotinib ສູງເຖິງ 70 ເທື່ອຫຼັງຈາກ 24 ຊົ່ວໂມງ, ແລະຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງ plasma ແມ່ນປົກກະຕິ, ເຊິ່ງອາດຈະເປັນຍ້ອນຄວາມອີ່ມຕົວຂອງການດູດຊືມພາຍໃນ. ເນື່ອງຈາກຜົນກະທົບທີ່ລວມຂອງຢາມີຜົນດີ, ການທົດລອງຂອງມະນຸດຄວນໄດ້ຮັບການພິຈາລະນາ, ແລະຄວນເອົາໃຈໃສ່ໃນການສຶກສາໂດຍສົມທົບກັບ ceritinib ແລະຢາອື່ນໆ.
ທິດທາງການຄົ້ນຄ້ວາອີກຄັ້ງ ໜຶ່ງ ແມ່ນສຸມໃສ່ kinin vasoactive ເຊັ່ນການ ນຳ ໃຊ້ເຄື່ອຄີນ Kinin ເພື່ອຄວບຄຸມອຸປະສັກໃນເລືອດ - ສະ ໝອງ ຜ່ານ prostaglandins ແລະ nitric oxide. ການທົດລອງສັດໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າລະບອບນີ້ສາມາດເພີ່ມປະລິມານຢາ CNS ແລະເພີ່ມການຢູ່ລອດໂດຍລວມ. kinin Vasoactive ປະສົມປະສານກັບຕົວຍັບຍັ້ງ ALK ສາມາດເພີ່ມທະວີການຂອງຮ່າງກາຍໃນລະດັບໂລກ, ແລະສາມາດໄດ້ຮັບການສຶກສາດ້ານປະລິມານໂດຍຜ່ານການເກັບຕົວຢ່າງນ້ ຳ ສະ ໝອງ ຫຼືການວິເຄາະທາງຄລີນິກ.
ການປັບຕົວຂອງຈຸລິນຊີເນື້ອງອກ
ຫຼັກຖານທີ່ ສຳ ຄັນໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຈຸລັງມະເລັງທີ່ມີເນື້ອເຍື່ອເມືອກມີແນວໂນ້ມທີ່ຈະບຸກລຸກສະພາບແວດລ້ອມຈຸລິນຊີທີ່ຜິດປົກກະຕິເຊັ່ນ: ເສັ້ນເລືອດ, ເສັ້ນປະສາດເສັ້ນເລືອດແລະມາຕຣິກເບື້ອງນອກ. ຈຸລິນຊີທີ່ຜິດປົກກະຕິນີ້ຊ່ວຍເພີ່ມຄວາມຄືບ ໜ້າ ຂອງເນື້ອງອກ, metastasis, ແລະການຕໍ່ຕ້ານການປິ່ນປົວ, ເຊິ່ງມີຄວາມ ສຳ ຄັນເປັນພິເສດ ສຳ ລັບການກາຍພັນທີ່ ນຳ ໄປສູ່ການເກີດໂລກມະເລັງຫຼາຍຂື້ນ.
ທິດສະດີ ໜຶ່ງ ແມ່ນວ່າການເຮັດໃຫ້ຮ່າງກາຍຂອງຮ່າງກາຍມີສຸຂະພາບເປັນປົກກະຕິສາມາດປັບປຸງການຄາດຄະເນຂອງຄົນເຈັບ. ໜຶ່ງ ໃນເປົ້າ ໝາຍ ຫຼັກຂອງການເຮັດໃຫ້ເປັນປົກກະຕິແມ່ນການຈັດການກັບໂຄງສ້າງເສັ້ນເລືອດແດງທີ່ບໍ່ເປັນລະບຽບ. ຄວາມສົມດຸນຂອງຫລອດເລືອດຂອງເສັ້ນເລືອດເຫຼົ່ານີ້ໄດ້ຖືກຫຼຸດລົງ, ເຊິ່ງຊ່ວຍຫຼຸດຜ່ອນຢາທີ່ເຂົ້າເຖິງເນື້ອເຍື່ອເປົ້າ ໝາຍ ແລະເຮັດໃຫ້ເກີດໂລກ hypoxia ໃນທ້ອງຖິ່ນ. Hypoxia ບໍ່ພຽງແຕ່ຊ່ວຍເພີ່ມຄວາມຄືບ ໜ້າ ຂອງເນື້ອງອກແລະໂຣກ metastasis, ແຕ່ມັນຍັງເປັນສັນຍານຂອງການສະແດງຂອງເນື້ອງອກແລະຫຼຸດຜ່ອນຜົນກະທົບຂອງການປິ່ນປົວທີ່ມີອົກຊີເຈນເຊັ່ນການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີ.
ຕົວຍັບຍັ້ງ VEGF ໄດ້ຖືກນໍາໃຊ້ເພື່ອຫຼຸດຜ່ອນໂຣກ angiogenesis ທີ່ບໍ່ເປັນລະບຽບແລະຟື້ນຟູຈຸລິນຊີ vascular. ໃນຕົວແບບ glioblastoma ຂອງຫນູ, ຕົວຍັບຍັ້ງ VEGF bevacizumab ຊ່ວຍຫຼຸດຜ່ອນ hypoxia ແລະຊ່ວຍເພີ່ມຜົນກະທົບຂອງການຮັກສາລັງສີ. ຜົນປະໂຫຍດປະເພດນີ້ຍັງສາມາດເຫັນໄດ້ໃນການຮັກສາ cytotoxicity ໃນເວລາທີ່ເສັ້ນເລືອດຖືກປົກກະຕິ, ແຕ່ວ່າບໍ່ມີການສຶກສາໃດໆກ່ຽວກັບການລວມຕົວຂອງຕົວຍັບຍັ້ງຂອງ ALK ແລະ VEGF.
ALK ຈັດພາລະບົດບາດຂອງການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີໃນເສັ້ນເລືອດກາງຂອງ NSCLC
ອາຍຸຂອງຄົນເຈັບທີ່ມີເນື້ອງອກຢູ່ທາງຫລັງຂອງ ALK ແມ່ນຂ້ອນຂ້າງຕໍ່າເຊິ່ງເປັນ ໜຶ່ງ ໃນບັນຫາຫຼັກທີ່ຈະຕ້ອງໄດ້ພິຈາລະນາໃນເວລາປິ່ນປົວໂຣກຜີວໃນໂລກ, ເພາະວ່າຄົນເຈັບຫຼາຍຄົນຍັງເຮັດວຽກ, ມີເດັກນ້ອຍແລະ ຈຳ ເປັນຕ້ອງເບິ່ງແຍງຄອບຄົວ. ນີ້ຮຽກຮ້ອງໃຫ້ມີການປົກປ້ອງ ໜ້າ ທີ່ຂອງມັນສະຫມອງ, ໂດຍສະເພາະແມ່ນ ໜ້າ ທີ່ຂອງມັນສະຫມອງທີ່ ສຳ ຄັນ.
ດ້ວຍການຄົ້ນພົບຕົວຍັບຍັ້ງຂອງ ALK, ອາຍຸຍືນຂອງຄົນເຈັບເຫຼົ່ານີ້ໄດ້ຖືກຄິດໄລ່ເປັນປີ, ແລະໃຫ້ບຸລິມະສິດແກ່ການຄວບຄຸມໄລຍະຍາວດ້ວຍຜົນຂ້າງຄຽງໃນໄລຍະຍາວ ໜ້ອຍ ທີ່ສຸດ. ຄົນເຈັບທີ່ມີ NSCLC ຈັດລຽງຕາມ ALK ມີອາຍຸຍືນເຖິງແມ່ນວ່າພວກເຂົາຈະມີອາການສະຫມອງ, ເຊິ່ງປ່ຽນຈຸດປະສົງຂອງການປິ່ນປົວຈາກ palliative ງ່າຍໆເພື່ອຮັກສາຄຸນນະພາບຊີວິດແລະການ ທຳ ງານຂອງມັນສະຫມອງຂອງຄົນເຈັບ.
ເນື່ອງຈາກໄລຍະເວລາການຢູ່ລອດທີ່ຍາວນານ, ຄົນເຈັບທີ່ມີ metastases ຂະຫນາດນ້ອຍແມ່ນແນະນໍາໃຫ້ພິຈາລະນາການຜ່າຕັດທາງວິທະຍຸ stereotactic, ເພາະວ່າ WBRT ຈະທໍາລາຍການສ້າງຕັ້ງຂອງຄວາມຊົງຈໍາແລະການເອີ້ນຄືນຂໍ້ມູນ. ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ການແຜ່ກະຈາຍຂອງສະຫມອງຍັງຮຽກຮ້ອງໃຫ້ມີ WBRT, ເຊິ່ງອາດຈະເປັນໂອກາດທີ່ຈະນໍາໃຊ້ອຸປະສັກເລືອດສະຫມອງທີ່ເສຍຫາຍແລະພ້ອມກັນນໍາໃຊ້ຢາເປົ້າຫມາຍເພື່ອເພີ່ມຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງນ້ໍາ cerebrospinal.
ມີຂໍ້ມູນຫນ້ອຍກ່ຽວກັບຜົນຂ້າງຄຽງຂອງ crizotinib ປະສົມກັບການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີ. ດັ່ງນັ້ນ, ຄົນເຈັບທີ່ໄດ້ຮັບຢາ crizotinib ສຳ ລັບການລະບາດໃນໂລກມະເລັງຕ້ອງຢຸດຢາຢ່າງ ໜ້ອຍ 1 ມື້ກ່ອນການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີ. ໃນຜູ້ປ່ວຍບາງຄົນ, ຢາ crizotinib ໄດ້ຖືກ ນຳ ໃຊ້ອີກເທື່ອ ໜຶ່ງ ຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີໃນສະ ໝອງ, ແລະພົບວ່າຢາ crizotinib ຍັງມີປະສິດຕິຜົນ ສຳ ລັບການເປັນແຜນອກລະບົບພາຍຫຼັງການຜ່າຕັດດ້ວຍລັງສີ, ມັນຍັງສອດຄ່ອງກັບຄວາມອ່ອນແອຂອງ CNS ທີ່ຕໍ່າຂອງຢາກ່ອນການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີ.
ການສຶກສາໄດ້ລາຍງານວ່າຄົນເຈັບທີ່ມີໂຣກເສັ້ນເລືອດໃນສະ ໝອງ ທີ່ໃຊ້ໃນ ALK ມີເວລາຢູ່ລອດດົນນານກວ່າຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີຫຼາຍກວ່າຄົນເຈັບທີ່ມີປະເພດ ທຳ ມະຊາດ ALK. ນີ້ອາດຈະເປັນຍ້ອນການເພີ່ມຄວາມທົນທານຂອງອຸປະສັກໃນເສັ້ນເລືອດແລະການສະແດງອອກ P-glycoprotein ຫຼຸດລົງພາຍໃນຫຼາຍອາທິດຂອງການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີ. ເຖິງວ່າຈະມີຄວາມສ່ຽງເພີ່ມຂື້ນຂອງຜົນຂ້າງຄຽງຈາກການປິ່ນປົວດ້ວຍການປະສົມປະສານ, ມັນງ່າຍຕໍ່ການ ດຳ ເນີນການສຶກສາການປິ່ນປົວແບບປະສົມປະສານກັບຜົນຂ້າງຄຽງ ໜ້ອຍ ກວ່າຂອງຕົວຍັບຍັ້ງຂອງ ALK, ແລະການເພີ່ມປະສິດຕິພາບຂອງພູມຕ້ານທານຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີສາມາດຖືກເປົ້າ ໝາຍ ອີກຄັ້ງ.
ຈຸດທີ່ຕ້ອງເນັ້ນ ໜັກ ແມ່ນ ລຳ ດັບຂອງການປິ່ນປົວດ້ວຍເປົ້າ ໝາຍ ແລະການຮັກສາດ້ວຍລັງສີ. ການສຶກສາທີ່ກ່ຽວຂ້ອງຕ່າງໆໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຕົວຍັບຍັ້ງຂອງ ALK ສາມາດໄດ້ຮັບຜົນປະໂຫຍດຈາກການ ນຳ ໃຊ້ຕໍ່ເນື່ອງ, ແຕ່ບໍ່ມີການປຽບທຽບຂອງຕົວຍັບຍັ້ງ ALK ທີ່ແຕກຕ່າງກັນ. ການສຶກສາໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການໃຊ້ຢາ crizotinib ຫຼັງຈາກ WBRT ຍັງສາມາດປັບປຸງການຄວບຄຸມຂອງແຜໃນໂລກ. ໃນການສະຫລຸບ, ຂໍ້ມູນຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າຜູ້ຍັບຍັ້ງໂຣກ ALK ສາມາດແນະນໍາຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີ, ແລະອາດຈະຊ່ວຍປັບປຸງປະສິດທິພາບຂອງຢາ.
ແນວທາງແລະທິດທາງໃນອະນາຄົດ
ໃນກໍລະນີຂອງຄວາມຄືບຫນ້າຫຼື metastasis ຂອງສະຫມອງ, ການສົນທະນາ multidisciplinary ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ oncology, radiotherapy, neurosurgery, ແລະອື່ນໆ. ເຄືອຂ່າຍການປິ່ນປົວມະເຮັງທີ່ສົມບູນແບບແຫ່ງຊາດແນະນໍາວ່າຄົນເຈັບທີ່ມີການແຜ່ກະຈາຍສະຫມອງ asymptomatic ຈໍາເປັນຕ້ອງໃຊ້ crizotinib ຢ່າງດຽວ. ສໍາລັບຄວາມຄືບຫນ້າຂອງບາດແຜ intracranial, SRS ຫຼື WBRT ຄວນຖືກພິຈາລະນາເມື່ອມີອາການ, ປະຕິບັດຕາມດ້ວຍການໃຊ້ຢາຍັບຍັ້ງ ALK. ຖ້າ lesion ສາມາດປິ່ນປົວດ້ວຍ SRS, ຄວນພິຈາລະນາເພື່ອຫຼີກເວັ້ນການ radiotherapy ສະຫມອງທັງຫມົດເພື່ອບໍ່ໃຫ້ຜົນກະທົບຕໍ່ການເຮັດວຽກຂອງມັນສະຫມອງ.
ຄໍາແນະນໍາແນະນໍາວ່າ crizotinib ຫຼື ceritinib ຍັງສາມາດຖືກນໍາໃຊ້ໃນຄົນເຈັບທີ່ມີຄວາມຄືບຫນ້າ asymptomatic. ບົດລາຍງານກໍລະນີຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າໄລຍະເວລາຂອງການຢູ່ລອດທີ່ບໍ່ມີຄວາມຄືບຫນ້າແຕກຕ່າງກັນລະຫວ່າງ crizotinib ແລະການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີ. ປະສິດທິຜົນຂອງຜູ້ຍັບຍັ້ງໂຣກ ALK ລຸ້ນທີສອງຄວນກະຕຸ້ນໃຫ້ແພດ ໝໍ ໃຊ້ຢາເຫຼົ່ານີ້ຍ້ອນວ່າພະຍາດດັ່ງກ່າວມີຄວາມກ້າວ ໜ້າ ໃນການເສີມຂະຫຍາຍການຮັກສາໃນລະດັບໂລກ.
ເນື່ອງຈາກຄວາມເປັນໄປໄດ້ສູງຂອງການ relapse intracranial ໃນເວລາທີ່ນໍາໃຊ້ຢາຍັບຍັ້ງ ALK, ການກວດສອບ MRI ເລື້ອຍໆແມ່ນຈໍາເປັນຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີເພື່ອປະເມີນຄວາມຄືບຫນ້າຂອງ metastases. ສໍາລັບ metastases ທີ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວ WBRT, ແນະນໍາໃຫ້ເຮັດ MRI ທຸກໆ 3 ເດືອນ. ແນ່ນອນ, ການຈັດລຽງ ALK ຈະໄດ້ຮັບຜົນປະໂຫຍດຈາກມັນ.
ຖ້າໂຣກ metastasis ມີຄວາມຮ້າຍແຮງຂື້ນຕື່ມ, ຄລີນິກຄວນປ່ຽນແປງຕົວຍັບຍັ້ງຂອງ ALK ທີ່ໃຊ້ແລ້ວ, ແລະຖ້າມີອາການສະແດງ, ພວກມັນຄວນໄດ້ຮັບການແຜ່ກະຈາຍຄືນ ໃໝ່; ຈາກທັດສະນະຂອງອັດຕາສ່ວນຜົນປະໂຫຍດດ້ານຄວາມສ່ຽງ, ພວກເຂົາຍັງມັກທີ່ຈະໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວຄືນ ໃໝ່. ສຳ ລັບໂຣກ ALK ທີ່ມີການປ່ຽນແປງທາງຫລັງຂອງໂຣກ, ຖ້າການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີບວກກັບຄວາມກົດດັນຂອງໂຣກ ALK ກ້າວ ໜ້າ, ການປະສົມຂອງ pemetrexed ເບິ່ງຄືວ່າເປັນທາງເລືອກທີ່ດີທີ່ສຸດ.
ການແກ້ໄຂຂອງຜູ້ຍັບຍັ້ງເປົ້າຫມາຍຂອງ ALK ເພື່ອເອົາຊະນະຄວາມຕ້ານທານຢາທົ່ວໄປ, ເພີ່ມຄວາມສາມາດໃນການແກ້ໄຂຄວາມສ່ຽງຂອງມັນຕໍ່ CNS, ແລະປັບປຸງຜົນບັງຄັບໃຊ້ແລະຜົນກະທົບຂອງມັນຫຼັງຈາກບັນລຸເປົ້າ ໝາຍ, ການຄົ້ນຄ້ວານັບມື້ນັບຫຼາຍຂື້ນໃນເລື່ອງນີ້. ໃນອະນາຄົດອັນໃກ້ນີ້, ຄວາມເຂັ້ມຂຸ້ນຂອງຢາເຫຼົ່ານີ້ຢູ່ໃນ CNS ຈະສູງຂື້ນແລະສາມາດ ນຳ ໃຊ້ໄດ້ຕາມ ລຳ ດັບເມື່ອການຕໍ່ຕ້ານຂອງຢາປາກົດຂື້ນ.
ດ້ວຍການເພີ່ມຂື້ນຂອງເຕັກນິກການທົດສອບ DNA ທີ່ມີຢູ່, ຄົນເຈັບອາດຈະຖືກແນະ ນຳ ໃຫ້ເຮັດການກວດ biopsies ອີກເທື່ອ ໜຶ່ງ ເພື່ອປະເມີນກົນໄກການຕໍ່ຕ້ານຢາໃນຂະນະທີ່ພວກເຂົາກ້າວ ໜ້າ, ເຊິ່ງຈະແນະ ນຳ ໃຫ້ໃຊ້ຢາຍັບຍັ້ງ tyrosine kinase ທີ່ມີປະສິດຕິຜົນຫຼາຍຂຶ້ນ.
ສະຫຼຸບ
ອັດຕາການປ່ຽນແປງທາງສະ ໝອງ ຂອງມະເລັງທັງ ໝົດ ກຳ ລັງເພີ່ມຂື້ນ. ໜຶ່ງ ໃນແຜນງານເພື່ອເພີ່ມປະສິດທິພາບແມ່ນການຂຽນບົດຄວາມກ່ຽວກັບຄວາມຜິດປົກກະຕິທາງພັນທຸ ກຳ ຂອງມະເລັງສະເພາະເຊັ່ນ: ການຈັດແຈງແບບ ALK. ໃນຜູ້ປ່ວຍ w
ຈາກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກໂຣກຫົວໃຈ. ບັນຫານີ້, ແລະການເກີດຂື້ນຂອງການກາຍພັນທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບຜົນກະທົບຂອງ crizotinib, ໄດ້ກໍ່ໃຫ້ເກີດການເກີດຂື້ນຂອງຕົວແທນຕ້ານໂຣກ ALK ລຸ້ນທີສອງທີ່ປະຕິບັດໄປຕາມເສັ້ນທາງທີ່ແຕກຕ່າງກັນຫລືເພີ່ມຄວາມສ່ຽງຕໍ່ການກີດຂວາງຂອງເສັ້ນເລືອດ - ສະ ໝອງ.
ໃນການກະກຽມຕ້ານຢາຕ້ານເຊື້ອໂຣກ ALK ລຸ້ນທີສອງ, ເຊັ່ນ: ceritinib, ເຖິງແມ່ນວ່າ P glycoprotein ຍັງເຮັດໃຫ້ມັນອອກບາງສ່ວນ, ມັນໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນການຄວບຄຸມຢ່າງຫຼວງຫຼາຍຂອງແຜໃນໂລກ. ຜົນກະທົບພາຍໃນແມ່ນຂື້ນກັບປະສິດທິພາບຂອງຢາແລະສະ ໝອງ ເລືອດຂອງອຸປະສັກຕໍ່ສິ່ງແວດລ້ອມອາດຈະມີປັດໃຈອື່ນໆທີ່ບໍ່ສາມາດອະທິບາຍໄດ້.
ເນື່ອງຈາກວ່າຢາທີ່ແນເປົ້າ ໝາຍ ໃສ່ ALK ແມ່ນຂ້ອນຂ້າງ ໃໝ່, ມັນຍັງມີການຄົ້ນຄ້ວາ ໜ້ອຍ ໜຶ່ງ ກ່ຽວກັບການປະສົມປະສານຂອງຢານີ້ແລະການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີໃນກໍລະນີທີ່ເປັນໂຣກເສັ້ນເລືອດໃນສະ ໝອງ, ແຕ່ນີ້ກໍ່ແມ່ນ ໜຶ່ງ ໃນບັນດາໂຄງການທີ່ ສຳ ຄັນແລະມີປະສິດຕິຜົນໃນການປິ່ນປົວດ້ວຍການປະສົມປະສານ. ໃນການສະຫລຸບ, ມັນໄດ້ຖືກຊີ້ແຈງວ່າຄົນເຈັບທີ່ມີການຈັດສັນ NKCL ໃນ ALK ສາມາດຢູ່ລອດໄດ້ຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງຫຼັງຈາກໄດ້ຮັບຜົນປະໂຫຍດຈາກຢາເສບຕິດເປົ້າ ໝາຍ ໃໝ່.
ເທົ່າທີ່ຄວາມຮັບຮູ້ແລະ ໜ້າ ທີ່ຂອງໂຣກ CNS ມີຄວາມກ່ຽວຂ້ອງ, ການຄົ້ນຄ້ວາເພີ່ມເຕີມກ່ຽວກັບທາງເລືອກໃນການປິ່ນປົວ ໃໝ່ ແມ່ນມີຄວາມ ຈຳ ເປັນໃນການແກ້ໄຂບັນຫາຄຸນນະພາບຂອງຊີວິດແລະການຄາດຄະເນທີ່ເປັນປະໂຫຍດ. ມັນຍັງມີຄວາມຕ້ອງການຮີບດ່ວນເພື່ອສຶກສາກົນໄກການຕໍ່ຕ້ານຢາເສບຕິດ. ແນ່ນອນສິ່ງ ທຳ ອິດທີ່ ສຳ ຄັນແມ່ນບັນດານັກແພດ ໝໍ ຄວນເສີມສ້າງການສຶກສາຂອງຄົນເຈັບທີ່ມີໂຣກ metastasis ຂອງສະ ໝອງ ເພື່ອໃຫ້ຄວາມກະຈ່າງແຈ້ງກ່ຽວກັບເວລາທີ່ດີທີ່ສຸດ ສຳ ລັບການ ນຳ ໃຊ້ຕົວຍັບຍັ້ງ kinase tyrosine kinase ລຸ້ນ ທຳ ອິດແລະລຸ້ນທີສອງໃນຄົນເຈັບ NSCLC, ພ້ອມທັງເວລາທີ່ດີທີ່ສຸດ ສຳ ລັບສະ ໝອງ. ການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີ.
